张龑莉教授：循证医学指导下的CML患者TFR管理实践与策略探索

摘要：慢性髓系白血病（CML）是一种由骨髓造血干细胞克隆性增殖所致的恶性肿瘤。酪氨酸激酶抑制剂（TKI）改善了CML患者的预后，延长了其生存期。随着TKI的广泛应用，越来越多研究者开始关注长期使用TKI治疗的不良反应，及其对患者生活质量的影响，因此，无治疗缓解（TF

慢性髓系白血病（CML）是一种由骨髓造血干细胞克隆性增殖所致的恶性肿瘤。酪氨酸激酶抑制剂（TKI）改善了CML患者的预后，延长了其生存期。随着TKI的广泛应用，越来越多研究者开始关注长期使用TKI治疗的不良反应，及其对患者生活质量的影响，因此，无治疗缓解（TFR）逐渐成为了CML治疗的长期目标。近日，在“重走经典路，健康中国行-CML诊疗菁英论坛”上，河南省肿瘤医院张龑莉教授分享了以“CML患者的TFR管理实践”为题的主题报告，详细阐述了TFR的影响因素以及序贯治疗策略在CML患者中的应用等内容。针对本次汇报，医脉通特别整理了精华内容，以飨读者。

解析TFR影响因素，助力CML患者实现停药目标

近年来，越来越多的临床研究数据表明，部分获得持续深层分子学反应（DMR）的患者能够实现相对持久的安全停药，即TFR。因此，TKI停药成为CML领域的研究热点。然而，自TKI开始应用于CML治疗以来，仅5%~10%的患者可成功停药，仍有80%的患者需要持续治疗以获得长期生存1。张龑莉教授表示，截至2024年11月27日，河南省肿瘤医院共有310例患者在指导下尝试停药，6个月首次TFR（TFR1）率为68%。其中，停药原因包括DMR、合并症、生育因素及第二肿瘤等。此外，张龑莉教授团队还探索了影响CML停药患者TFR结局的因素2，并回顾性收集了2013年6月2日至2021年3月27日期间，5家河南省CML联盟单位的135例CML患者的临床资料。纳入标准包括：有强烈停药意愿和/或不良反应和/或合并症；在规范的国际标准检测下维持稳定DMR≥2年；处于慢性期或TKI治疗前有加速期病史【按欧洲白血病网（ELN）分期】，并在TKI治疗后获得持续稳定DMR；停药后能够坚持定期检测，失去主要分子学反应（MMR）后恢复治疗。该研究中，46.7%的患者停药前末次应用了伊马替尼，约80%的患者在停药前维持融合基因≤0.01%超过4年，63%的患者因持续融合基因≤0.01%而停药。停药后的疾病监测频率为前6个月每月进行一次分子监测，6~12个月每1~2个月进行一次复查，12个月后每3~6个月进行一次复查。当融合基因＞0.1%后，应尽快重启治疗。

研究结果显示，随访至2024年7月14日，TFR1率为70.4%；随访至2024年11月3日，二次TFR（TFR2）率为70.4%，（TFR1+TFR2）率高达73.3%。值得注意的是，年龄、性别、Sokal评分以及是否单独使用过干扰素均不影响TFR。12个月内融合基因≤0.01%和融合基因≤0.01%维持5年以上均有利于实现TFR。由此可见，尽管TKI停药具有一定的挑战性，但在严格的监测和规范的停药条件下，仍有相当一部分CML患者能够实现治疗自由。

优化CML治疗策略，拓宽更多停药可能性

此外，张龑莉教授团队进一步探讨了CML患者在使用伊马替尼治疗获得DMR后，序贯第二代TKI治疗的TFR结局3。该研究回顾性纳入了河南省6家血液病中心103例在2013年6月2日至2022年8月30日期间接受伊马替尼一线治疗获得DMR后，分别选择序贯第二代TKI治疗或继续应用伊马替尼治疗后停药的CML患者。纳入标准包括：在服用TKI前确诊为P210型BCR-ABL融合基因阳性的慢性期CML；在规范的国际标准化检测下，伊马替尼治疗获得DMR后选择接受第二代TKI序贯治疗或继续应用伊马替尼治疗时间≥24个月，且在后续治疗期间仍持续维持DMR；无TKI耐药史。其中，61例患者继续应用伊马替尼治疗，42例患者序贯第二代TKI治疗。根据患者在序贯第二代TKI时已经获得DMR的时间，将其进一步分为＜12个月组（n=17）、≥12个月~＜24个月组（n=8）和≥24个月组（n=17）。

研究结果表明，对于接受伊马替尼一线治疗并达到DMR的CML患者，序贯使用第二代TKI治疗的TFR率相对较高。该TKI序贯治疗策略不仅进一步巩固了伊马替尼的疗效，还为CML患者的停药决策提供了有力参考。此外，张龑莉教授通过病例分析进一步发现，即使是处于非慢性期、有耐药史或非P210型的患者，也可能实现TFR。从上述结果可以看出，近年来，研究者们在提升CML患者的TFR率方面进行了大量探索，有助于长期接受TKI治疗的CML患者实现更高的治疗目标。

总结

最后，张龑莉教授总结到，TKI的出现改变了CML的治疗模式，开启了肿瘤靶向治疗的新时代。随着TKI药物的广泛应用，CML患者的无进展生存期（PFS）得以延长，使CML成为一种可以长期治疗的慢性疾病。然而，在疾病长期治疗期间，考虑到药物的不良反应和经济成本，停用TKI已成为CML患者追求的现实目标。TKI停药不仅能够避免长期用药带来的不良反应，还可以大大减轻患者的经济负担。目前，如何帮助有需求的CML患者尽早停药，已成为临床实践中亟待解决的关键问题。未来，相信通过对TFR的持续探索和深入实践，必将推动CML整体治疗格局向更高水平发展。

张龑莉教授

河南省肿瘤医院主任医师，血液七病区主任

河南省生命关怀协会常务理事、慢粒专委会主任委员

河南省老年学会血液学专业委员会副主任委员

河南省医师协会血液学分会常务委员

河南省科协首席血液病科普专家

河南省医学会身心医学分会委员

河南省研究型医院学会造血干细胞移植专委会常务委员和血液肿瘤精准诊疗专委会常务委员

河南省整合医学学会第一届理事

2013.12获中华慈善总会授予十大“特殊贡献奖”

2016.4获河南省第二届“十大爱心女性”光荣称号

2016.7获中国医师协会评选的百名“人文医生”光荣称号