高明教授：循证领航，共识凝聚，《RET基因变异甲状腺癌诊疗中国专家共识（2024版）》引领甲状腺癌精准诊疗规范化新征程

摘要：近些年来，甲状腺癌（TC）的发病率在全球及我国范围内均呈明显上升趋势，是内分泌和头颈部常见的恶性肿瘤[1]。TC预后相对较好，但不同病理类型生物学行为及预后差异巨大，各种病理类型TC均有可能进展至晚期，目前对TC晚期患者治疗手段匮乏，患者生存状况不佳

前言

近些年来，甲状腺癌（TC）的发病率在全球及我国范围内均呈明显上升趋势，是内分泌和头颈部常见的恶性肿瘤[1]。TC预后相对较好，但不同病理类型生物学行为及预后差异巨大，各种病理类型TC均有可能进展至晚期，目前对TC晚期患者治疗手段匮乏，患者生存状况不佳[1]。既往对RET基因变异晚期TC系统性治疗以多激酶抑制剂（MKIs）为标准治疗，随着2020年FDA和2022年NMPA相继批准高选择性RET抑制剂用于 RET 变异晚期TC治疗，引领TC进入精准靶向治疗新时代[1]为进一步规范我国RET变异TC患者诊疗，由天津市人民医院高明教授牵头制定的《RET基因变异甲状腺癌诊疗中国专家共识（2024版）》（以下简称《共识》）应运而生并于近日正式发表，该共识对RET变异TC的分子检测人群、检测时机、检测方法、治疗方案选择以及不良反应管理等均给予了明确推荐意见，以期为临床医师提供指导[1]。值此之际，医脉通特邀高明教授分享其在共识制定中的相关见解。

正文

《共识》由我国甲状腺外科、头颈肿瘤外科、核医学科、肿瘤科、内分泌科、病理科等甲状腺领域的26位专家共同参与制作。编写组基于PubMed、Embase、中国知网、万方数据知识服务平台数据库最终筛选出182篇英文和76篇中文高质量文献证据，结合临床经验整理出共识推荐意见初稿。后采用德尔菲会议法，通过3轮会议征询专家组成员意见并对共识推荐意见进行修改和表决，同时参照NCCN的推荐等级和证据水平标准，结合专家临床经验，最终形成共识推荐内容（表1）[1]。

表1. 共识推荐级别及代表意义

科学指导，《共识》引领RET变异TC规范化精准诊疗新风向

《共识》主要涵盖RET基因变异甲状腺癌的分子检测人群及时机、RET变异检测样本及方法学选择、晚期RET基因变异的甲状腺癌治疗、高选择性 RET 抑制剂的耐药机制及耐药后的治疗选择、晚期RET变异甲状腺癌治疗过程中的常见不良事件管理等相关内容，并针对以上内容达成11条共识，为TC精准诊疗提供了科学依据和实用指导。

RET基因变异甲状腺癌的分子检测人群及时机

共识1：对于初诊为甲状腺髓样癌患者建议进行 RET体细胞突变检测和胚系基因突变筛查，对于存在RET 胚系基因突变阳性患者建议患者一级亲属进行 RET 胚系基因突变检测和遗传咨询（推荐等级：1A）。

共识2：推荐不可手术切除、病情持续进展的复发或转移性甲状腺非髓样癌碘难治患者行包含 RET 融合在内的基因检测，以指导靶向用药（推荐等级：1A）。

共识3：对于术前细针活检的 Bethesda III级、IV级、Ⅴ级无法明确诊断的甲状腺结节，推荐进行包含RET基因（突变/融合）在内的分子检测以辅助诊断（推荐等级：1A）。

RET变异检测样本及方法学选择

共识4：基于甲状腺癌中 RET 基因变异类型包括融合和点突变，建议优先选择 NGS 方法；其次，可选用 FISH 或RT−PCR法检测RET基因融合（推荐等级：1A）。

共识5：对于甲状腺癌 RET 基因（体细胞突变）检测样本选择，建议优先选择组织学或细胞学标本；对于 RET 基因突变遗传筛查建议选择外周血样本（推荐等级：1A）。

晚期RET基因变异的甲状腺癌治疗

共识6：对于不可手术切除的或远处转移的、病情持续进展的RET基因突变甲状腺髓样癌患者，一线治疗推荐高选择性 RET 抑制剂如塞普替尼（推荐等级：1A）、普拉替尼（推荐等级：1B）；对于前线治疗失败或接受其他治疗方案的晚期甲状腺髓样癌患者，建议明确 RET 基因突变后，后续优先推荐使用高选择性 RET 抑制剂如塞普替尼（推荐等级：1A）、普拉替尼（推荐等级：1B）。

共识7：对于进展期碘难治 RET 基因融合阳性分化型甲状腺癌患者优先推荐高选择性 RET 抑制剂如塞普替尼（推荐等级：1B）、普拉替尼（推荐等级：1B）。

共识8：对于2岁及以上需要系统性治疗的晚期或转移性RET基因突变甲状腺髓样癌儿童患者，以及需要系统性治疗且碘难治（如果放射性碘适用）的晚期或转移性RET基因融合阳性2岁及以上的儿童分化型甲状腺癌患者，建议选择高选择性 RET 抑制剂塞普替尼治疗，建议用药剂量为92 mg/m22次/d，具体见FDA推荐剂量（推荐等级：2）。

共识9：对于进展期碘难治 RET 融合阳性分化型甲状腺癌患者，高选择性 RET 抑制剂不可及时，可考虑选择多激酶抑制剂如索拉非尼、仑伐替尼、安罗替尼等；对于具有临床症状或明确疾病进展的、不可切除的局部晚期或转移性RET基因突变甲状腺髓样癌患者，若高选择性RET抑制剂不可及，可考虑选择多激酶抑制剂如安罗替尼（推荐等级：2）。

高选择性 RET 抑制剂的耐药机制及耐药后的治疗选择

共识10：对于高选择性 RET 抑制剂耐药患者，建议耐药后再次活检并进行分子检测，明确其耐药机制，根据耐药机制选择合适的后续治疗方案（推荐等级：2）。

晚期RET变异甲状腺癌治疗过程中的常见不良事件管理

共识11：在晚期RET基因变异甲状腺癌治疗过程中对于不良反应的处理整体原则是：用药前建立基线，用药期间重视不良反应的监测、早诊断、早治疗，如果出现3~4级药物相关不良反应（如间质性肺炎２级及以上），建议暂停正在使用的治疗药物，并请专科会诊和进行多学科讨论（推荐等级：1B）。

精准施策，高选择性 RET 抑制剂铸就晚期RET变异TC患者生命之盾

RET基因变异被认为是TC形成发展的重要因素。有数据显示，RET基因融合可见于约10%~20%的TC患者，RET基因突变可见于＞60%的散发性甲状腺髓样癌（MTC）以及＞90%的遗传性MTC患者[2]。随着FDA 和 NMPA相继批准高选择性 RET 抑制剂塞普替尼和普拉替尼用于晚期 RET 突变MTC和碘难治RET融合TC的治疗，晚期RET变异TC患者正式迈入了精准靶向治疗新时代。作为全球首款获批用于治疗晚期RET变异TC患者的高选择性 RET 抑制剂，塞普替尼在其代表性研究LIBRETTO-001中的应用探索展现出令人鼓舞的抗肿瘤活性，其中TC队列除入组成人患者外还入组了≥12岁的儿童患者。数据显示，143例晚期RET突变MTC卡博替尼/凡德他尼未经治患者客观缓解率（ORR）达82.5%，中位无进展生存期（mPFS）未达到；152例晚期RET突变MTC经治患者ORR达77.6%，mPFS达41.4个月；24例晚期RET融合TC初治患者ORR达95.8%，mPFS未达到；晚期RET融合TC经治患者ORR达85.4%，mPFS达27.4个月[3]。LIBRETTO-321研究同样证实，中国晚期RET突变MTC与RET融合阳性TC患者与LIBRETTO-001研究全球人群获益一致[4]。在III期LIBRETTO-531研究中，经BICR评估的PFS数据更是力证，塞普替尼较MKIs一线治疗RET突变MTC可显著改善PFS，疾病进展或死亡风险降低72%（NE vs 16.8个月；HR=0.280，95%CI 0.165-0.475；P[5]。普拉替尼在I/II期ARROW研究中同样展现出良好疗效。基于此，共识6、共识7给予了明确推荐意见。此外，LIBRETTO-121研究则进一步补足了RET抑制剂在≥2岁儿童及青少年RET变异TC患者中的应用。数据显示，在塞普替尼给药剂量为92mg/m2BID下，RET突变MTC患者的ORR为43%，RET融合TC患者的ORR为60%，展现出良好疗效[7]。基于此，共识8给予了明确推荐意见。

MKIs也可作为晚期RET变异甲状腺癌的治疗选择，但该类药物对RET靶点的抑制并不理想，且毒性作用较大。故在条件允许的情况下，应优选高选择性 RET 抑制剂治疗。基于此，共识9给予了确推荐意见。

安全加码，高选择性RET抑制剂为晚期RET变异TC长期用药安全保驾护航与其他肿瘤患者相比，TC患者的生存状况相对良好，因此在长期用药过程中，也需关注安全性问题。既往LIBRETTO-531研究的报告结果已充分证实，高选择性RET抑制剂塞普替尼较MKIs≥3级TEAEs（52.8% vs 76.3%）和永久停药事件（4.7% vs 26.8%）发生率均得到大幅降低[5]。对于高选择性RET抑制剂，塞普替尼的≥3级AE主要包括高血压，转氨酶升高等[3]；普拉替尼的≥3级AE主要包括高血压、中性粒细胞减少、淋巴细胞减少和贫血等，此外普拉替尼诱发的肺炎等严重相关不良事件同样值得关注[6]。MKIs的≥3级AE则主要包括手足皮肤反应、腹泻、高血压等[5]。在治疗期间需注意积极监测相关不良事件，以便对不良反应做到早发现、早诊断、早处理。基于此，共识11给予了明确推荐意见。

专家点评

近些年来，甲状腺癌在精准诊疗方面取得了迅猛发展。在这一过程中，RET基因始终占据着核心地位，不仅揭示了几类甲状腺癌的分子病因学机制，还引领了相关靶向药物的研发，为精准诊疗提供了宝贵信息。

为进一步推动甲状腺癌精准诊疗的规范化应用，我们启动了《RET基因变异甲状腺癌诊疗中国专家共识（2024版）》的编纂工作。自2023年11月起，历经全国17个省市26位专家的共同努力，期间反复修改20余次，这部共识终于近期推出。该共识针对分子检测的人群、时机、方法学和样本选择给予了明确建议，突出了高选择性RET抑制剂在晚期RET变异甲状腺癌治疗中的优势地位，并就药物安全性管理、耐药处理等方面给予了详细指导。

该共识的推出将为临床医生提供更为科学、规范的诊疗依据。然而，任何指南或专家共识的完善都是一个持续的过程，期待在后续应用的过程中，我们能够获取到更多专家的宝贵意见和建议，进一步推动甲状腺癌精准诊疗不断迈向新高度。期待在未来，我们能够围绕RET基因的发展实现更多的突破和创新，以期为甲状腺癌患者带来更加精准、有效的诊疗方案。

专家简介

高明教授

天津市人民医院党委书记、院长

中国抗癌协会常务理事、甲状腺癌专委会首届及候任主委、头颈肿瘤专委会前任主委

中华医学会肿瘤学分会副主委及甲状腺肿瘤专委会主委

主编专著及指南 20 余部，在N Engl J Med等杂志发表论文超 200 篇，主持国家及省部级课题10余项获中国抗癌协会科技进步奖，中华医学科技奖，天津市科技进步一、二、三等奖，首批天津海河医学学者，首批天津名医，国务院特殊津贴专家等多项奖励及称号

参考文献

1. 中国抗癌协会甲状腺癌专业委员会, 中国抗癌协会头颈肿瘤专业委员会, 中华医学会肿瘤学分会甲状腺肿瘤专业委员会 . RET 变异甲状腺癌诊疗中国专家共识（2024 版）[J]. 中华普通外科杂志, 2024, 39(12): 897-903.

2. Alexander E. Drilon, MD, et al. A phase 1 study of LOXO-292, a potent and highly selective RET inhibitor, in patients with RET-altered cancers. 2018 ASCO Abs 102.

3. Wirth Lori J, Brose Marcia S, Subbiah Vivek, et al. Durability of Response With Selpercatinib in Patients With RET-Activated Thyroid Cancer: Long-Term Safety and Efficacy From LIBRETTO-001.[J] .J Clin Oncol, 2024 Aug 2:JCO2302503.

4. Zheng Xiangqian, Ji Qinghai, Sun Yuping, et al. Efficacy and safety of selpercatinib in Chinese patients with advanced RET-altered thyroid cancers: results from the phase II LIBRETTO-321 study.[J] .Ther Adv Med Oncol, 2022, 14: 17588359221119318.

5. Julien Hadoux, et al. Randomized phase III study of selpercatinib versus cabozantinib or vandetanib in advanced, kinase inhibitor-naïve, RET-mutant medullary thyroid cancer. 2023 ESMO Abstract LBA3.

6. Vivek, Subbiah,Mimi I, Hu,Lori J, Wirth et al. Pralsetinib for patients with advanced or metastatic RET-altered thyroid cancer (ARROW): a multi-cohort, open-label, registrational, phase 1/2 study.[J] .Lancet Diabetes Endocrinol, 2021, 9: 0.

7. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2024/213246s012lbl.pdf.

编辑：Shirky

审校：Shirley

排版：Yian

执行：Aurora

来源：医脉通肿瘤科