摘要：Amycretin是一种新型单分子GLP-1与胰淀素受体双激动剂。本研究旨在评估其在超重或肥胖受试者中皮下给药、最长36周治疗期的安全性、耐受性、药代动力学及减重效果。

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2025年欧洲糖尿病研究协会（EASD）年会上，多项肥胖治疗新药研究结果重磅发布。

整理：医学界报道组

一、Amycretin：一种新型胰高糖素样肽-1（GLP-1）与胰淀素受体双激动剂皮下给药——一项Ⅰb/Ⅱa期随机对照研究结果

★背景

Amycretin是一种新型单分子GLP-1与胰淀素受体双激动剂。本研究旨在评估其在超重或肥胖受试者中皮下给药、最长36周治疗期的安全性、耐受性、药代动力学及减重效果。

★方法

本研究为随机、双盲、安慰剂对照的Ⅰb/Ⅱa期试验，在美国德克萨斯州圣安东尼奥一家临床研究中心进行。受试者年龄18-55岁，体重指数（BMI）27.0-39.9kg/m²，按分配接受Amycretin或安慰剂。试验分5部分，即A部分：单次递增剂量；B部分：多次递增剂量-MAD-剂量递升，每周一次Amycretin从0.3mg递增至60mg，总疗程36周；C、D、E部分：MAD-剂量反应，每周一次Amycretin从0.3mg递升至维持剂量20mg（总疗程36周）、5mg（总疗程28周）或1.25mg（总疗程20周，维持剂量持续最后12周）。

主要终点：从基线到研究结束（A-E部分）的治疗相关不良事件数量。次要终点：血浆浓度-时间曲线下面积（AUC）、最大血浆浓度（Cmax）及体重相对于基线的变化百分比。

★结果

2023年9月15日至2024年4月24日，共纳入125例受试者（Amycretin组101例，安慰剂组24例）。B-E部分基线平均体重88.3-99.1kg。最常见治疗相关不良事件为胃肠道反应，多数为轻-中度，研究结束时已缓解。大量受试者退出，但多数停药原因与治疗相关不良事件无关。与安慰剂相比，Amycretin各剂量组体重下降显著（A-D部分p

★结论

在超重或肥胖人群中，每周一次皮下Amycretin最高60mg的安全性与耐受性与GLP-1/胰淀素激动剂一致。尽管胃肠道事件发生率较高，但与同类分子早期研究相似。结果支持继续开发Amycretin的减重潜力。

二、PG-102：一种双特异性GLP-1/GLP-2 Fc融合蛋白，在临床前模型中优于双功能肽及联合疗法，并在肥胖受试者中诱导剂量依赖性减重

★背景与目的

GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）虽可显著减重，但长期应用受限于瘦体重丢失、胃肠道副作用及耐受性差。PG-102为新型Fc融合蛋白，可同时激动GLP-1与GLP-2受体，旨在增强代谢疗效并保留肌肉量。本研究评估PG-102的减重质量及转化相关性。

★材料与方法

饮食诱导肥胖（DIO）小鼠隔日皮下给予PG-102 15、30、60nmol/kg，共2周。对照包括GLP-1-Fc、GLP-2-Fc、二者联合及双肽dapiglutide。终点：体重、体成分、糖耐量、血清标志物。3T3-L1脂肪细胞机制研究检测基因表达及脂质代谢。

Ic期多次递增剂量（MAD）试验：每周PG-102（最高80mg）治疗肥胖受试者8周，评估体重、安全性与耐受性。

★结果

PG-102在小鼠中呈剂量依赖性减重，优先减少内脏脂肪并保留瘦体重。与dapiglutide及GLP-1/GLP-2-Fc联合相比，PG-102体重下降分别增加3.8倍与1.5倍。机制上，显著上调产热及脂解基因（Pgc1α、Ucp1、Hsl）。

人体试验中，PG-102每周最高80mg耐受良好，无停药。安慰剂校正体重下降：60mg组-2.4%，80mg组-4.8%，呈明确剂量-反应关系，与动物数据一致。

★结论

PG-102作为双特异性GLP-1/GLP-2 Fc融合蛋白，在临床前模型中实现“减脂保肌”，且优于双肽dapiglutide。人体耐受性佳、剂量效应明确，支持其作为差异化下一代肥胖治疗药物继续开发。

三、NA-931：在肥胖且伴至少一种体重相关合并症受试者中的Ⅱ期临床试验

★介绍与目的

NA-931为口服小分子四重激动剂，同时靶向IGF-1、GLP-1、GIP及胰高血糖素受体，每日一次用于肥胖治疗。

★方法

该试验为一项为期13周、随机、双盲、安慰剂对照、平行分组的Ⅱ期研究，旨在评估NA-931在BMI≥30kg/m²或BMI≥27kg/m²且伴至少一种体重相关合并症的成人中的安全性、耐受性与疗效。注册号：NCT06564753。

★结果

体重下降：

呈剂量依赖性，最高剂量150mg/日平均减重13.8%，较安慰剂多12.4%。

72%受试者减重≥12%，安慰剂组仅2%。

安全性与耐受性：

治疗相关不良事件（TEAE）多为轻-中度、一过性。

胃肠道症状最常见，83%为“不显著”。

恶心/呕吐7.3%，腹泻6.3%。

未观察到肌肉丢失，胃肠不良事件与安慰剂无临床差异。

★结论

NA-931 Ⅱ期顶线结果证实其作为首创口服四重受体激动剂具有优异减重效果与安全性，未来将推进Ⅲ期试验。

四、VRB-101：一种可每周一次给药的强效口服GLP-1片剂

★背景与目的

VRB-101为口服ecnoglutide片剂，该GLP-1类似物偏向cAMP信号、作用持久，配以渗透促进剂T2026提高口服生物利用度，拟用于肥胖及2型糖尿病治疗。本文报告30mg每日一次药代（PK）数据及支持每周一次（QW）给药的建模结果。

★材料与方法

Ⅰ期随机、双盲、安慰剂对照研究，健康及肥胖成人接受VRB-101 7、15或30mg每日一次，最长6周。末次给药后采血至168小时，用以模拟60、90、120mg QW稳态PK。

★结果

30mg末次给药后7天PK数据建模显示：

60mg QW预计稳态周暴露（AUC 0-168h）43,246h·ng/mL；

90mg QW 64,869h·ng/mL；

120mg QW 86,493h·ng/mL。

上述暴露已接近或超过2.4mg皮下semaglutide或2.4mg皮下ecnoglutide的周暴露。

★结论

数据支持VRB-101开发为每周一次口服GLP-1。与注射剂相比，口服90mg与120mg QW预计可达到或超越注射GLP-1的周暴露，兼具强效减重潜力与更高依从性。每周口服给药有望比现有注射剂更具可扩展性。

总结

本届EASD大会中发布的四项减重新药研究，从不同机制层面——包括多靶点激动、口服给药、肌肉保护与长效释放——展示了肥胖药物治疗的新方向。它们不仅显著提升减重幅度，还在改善安全性、用药便捷性和身体成分方面取得重要进展。随着这些创新疗法陆续迈向临床应用，肥胖治疗正迎来一个前所未有的精准、高效和患者友好的新时代。

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来源：健康体验旅