摘要：在与癌症的漫长博弈中，免疫疗法(immunotherapy)的崛起无疑是一道耀眼的曙光，它通过重新激活人体自身的免疫系统来攻击肿瘤，颠覆了传统的治疗格局。然而，这道曙光并非普照大地，许多患者仍然对免疫疗法应答不佳或产生耐药。这背后的原因错综复杂，其中一个关键战

在与癌症的漫长博弈中，免疫疗法(immunotherapy)的崛起无疑是一道耀眼的曙光，它通过重新激活人体自身的免疫系统来攻击肿瘤，颠覆了传统的治疗格局。然而，这道曙光并非普照大地，许多患者仍然对免疫疗法应答不佳或产生耐药。这背后的原因错综复杂，其中一个关键战场是肿瘤微环境(tumour microenvironment, TME)，一个由癌细胞、免疫细胞、基质细胞和各种分子共同构成的复杂生态系统。长期以来，我们的目光大多聚焦于如何“改造”这个局部的战场，比如如何唤醒其中已经“精疲力竭”的T细胞。但我们是否忽略了一个更深层次的问题：这些进入战场的免疫“士兵”，在奔赴前线之前，是否就已经被敌人“策反”了？

9月10日，《Nature》的研究报道“Myeloid progenitor dysregulation fuels immunosuppressive macrophages in tumours”，为我们揭示了一个惊人的内幕。该研究发现，肿瘤的魔爪远远超出了其物理边界，它能“远程遥控”我们身体的免疫细胞“兵工厂”——骨髓(bone marrow)，从源头上腐化新生的免疫细胞，将它们预先设定为肿瘤的“帮凶”。这不仅解释了免疫疗法为何有时会失效，更为我们开辟了一条全新的治疗思路：与其在战场上费力地劝降“叛军”，不如直捣黄龙，切断肿瘤与“兵工厂”之间的黑色通讯。

我们的骨髓是造血系统的核心，源源不断地生产着包括免疫细胞在内的各类血细胞。其中，髓系祖细胞(myeloid progenitors)是巨噬细胞(macrophages)、单核细胞(monocytes)等关键免疫细胞的“前体”。在正常情况下，这个“兵工厂”运作井然有序，按需生产。但当身体内出现肿瘤时，情况就发生了变化。

研究人员首先利用了一个模拟人类非小细胞肺癌(non-small-cell lung cancer, NSCLC)的小鼠模型(KP模型)。他们观察到，随着小鼠体内肿瘤的生长，其骨髓的髓系造血功能(myelopoiesis)被异常激活了。具体来说，在肿瘤生长的晚期（例如第21天），骨髓中的关键祖细胞，如共同髓系祖细胞(common myeloid progenitors, CMP)、粒细胞-单核细胞祖细胞(granulocytic-monocytic progenitors, GMP)以及单核细胞定向祖细胞(committed monocyte progenitor, cMoP)的数量都显著增加。这就像远方燃起了战火，后方的兵工厂收到了紧急信号，开始疯狂“扩产”。

然而，这种“扩产”并非好事。通过单细胞转录组测序(scRNA-seq)等技术，研究人员深入剖析了这些祖细胞的内在状态，发现它们正承受着巨大的压力。数据显示，来自荷瘤小鼠的GMP和cMoP细胞中，与氧化应激反应(oxidative stress response)和内质网应激(ER stress)相关的基因表达信号显著增强。流式细胞术(flow cytometry)的检测结果也证实了这一点，这些细胞内积累了更多的活性氧(reactive oxygen species, ROS)，线粒体功能也处于应激状态。

这种现象不仅限于小鼠。当研究人员分析来自非小细胞肺癌患者的外周血时，他们发现患者的CD14+单核细胞同样表现出强烈的氧化应激特征。这有力地表明，肿瘤能够系统性地在整个机体内制造一种“紧张氛围”，让远在骨髓的祖细胞也感同身受。问题是，这种长期的慢性压力，会如何改变这些新生免疫细胞的命运？

面对氧化应激这样的生存威胁，细胞并非坐以待毙，它们拥有一套复杂的防御机制。其中一个核心的“总开关”是一种名为核因子红系2相关因子2 (Nuclear factor erythroid 2-related factor 2, NRF2)的转录因子。在正常情况下，NRF2是细胞的“护卫者”，一旦感知到氧化压力，它就会被激活，启动一系列抗氧化基因的表达，帮助细胞清除有害的ROS，恢复内部稳定。

研究人员敏锐地意识到，NRF2可能就是解开谜题的关键。他们通过单细胞染色质可及性测序(scATAC-seq)技术，得以窥探细胞的“基因蓝图”中哪些区域是“开放”并准备被读取的。结果发现，在来自荷瘤小鼠的GMP和cMoP细胞中，编码NRF2的基因(`Nfe2l2`)本身以及其下游靶基因的启动子区域，其染色质变得异常“开放”，这意味着NRF2信号通路已经被“预先激活”或“primed”。这就像一个工厂，为了应对持续的紧急状态，已经把与“应急生产”相关的机器全部通上电，随时准备开足马力。

然而，这个本意在于“自保”的应急预案，却带来了灾难性的副作用。NRF2除了调控抗氧化反应，还有一个重要的功能：抑制炎症。特别是，它能有效抑制I型干扰素(type I interferon, IFN)信号通路。干扰素是免疫系统拉响警报、启动抗病毒和抗肿瘤反应的关键信号分子。在骨髓中被肿瘤远程“教育”的髓系祖细胞，由于NRF2的过度活跃，其干扰素反应能力被严重削弱了。

这构成了一个致命的逻辑闭环：肿瘤诱导全身性的氧化应激 → 骨髓中的髓系祖细胞为了自保而激活NRF2 → NRF2在增强细胞抗压能力的同时，也抑制了它们正常的免疫警戒功能（如干扰素反应）→ 这些“出厂设置”就有缺陷的细胞，注定无法成为合格的抗癌“士兵”。它们被塑造成了一群“心态佛系”、倾向于“维稳”而非“战斗”的预备役。

骨髓中的变化最终要体现在肿瘤战场上。为了验证这种“源头腐化”的理论，研究人员设计了一个极为巧妙的“细胞溯源”实验。他们将来自荷瘤小鼠（肿瘤诱导）或健康小鼠（正常）的GMP细胞（标记为CD45.2）分离出来，分别移植到另一批本身就患有肺癌的受体小鼠（标记为CD45.1）体内。通过追踪不同来源标记的细胞，他们可以清晰地看到，不同“出身”的GMP细胞在肿瘤微环境中会分化成什么样的巨噬细胞。

这组证据很有力地说明，骨髓中的“预编程”是真实存在的，并且这种“设定”是细胞内在的、可以被携带的“记忆”。即使更换了环境，这些细胞依然会按照被“设定”好的程序，走向一条免疫抑制的道路，最终成为肿瘤微环境中的“叛军”，帮助肿瘤抑制和逃避免疫系统的攻击。

为了进一步探究这种“预编程”如何影响细胞的功能，研究人员将目光再次投向了干扰素反应。他们使用了一种巧妙的报告基因小鼠(`Mx1GFP`)，这种小鼠的细胞在感受到I型干扰素信号时会发出绿色荧光(GFP)。结果发现，在荷瘤小鼠体内，从骨髓到血液，再到肿瘤，髓系细胞的绿色荧光强度呈现出一种诡异的动态变化：当单核细胞刚刚浸润到肿瘤时，荧光强度会有一个短暂的上升，但很快就会随着它们向巨噬细胞分化而急剧下降。这个过程恰好与NRF2活性的逐步增强完全吻合。这生动地描绘了一幅“此消彼长”的画面：当NRF2的“维稳”力量占据上风时，干扰素的“战斗”信号就被无情地压制了。这些细胞在进入战场后，非但没有拿起武器，反而主动熄灭了烽火台。

既然找到了肿瘤“远程遥控”的关键分子NRF2，那么，如果我们斩断这只伸向骨髓的“黑手”，能否扭转战局？

研究人员首先从基因层面进行了验证。他们构建了一种特殊的基因工程小鼠(`Nfe2l2ΔMs4a3`)，在这种小鼠中，`Nfe2l2`基因（编码NRF2）只在GMP及其下游细胞中被特异性地敲除。这意味着，它们的“兵工厂”对肿瘤诱导的氧化应激失去了NRF2这个“护卫者”，但同时也摆脱了其“纵容犯”的角色。

基因敲除的证据是坚实的，但离临床应用还有距离。那么，使用药物来抑制NRF2是否也能达到同样的效果呢？研究人员测试了两种NRF2抑制剂，Brusatol和ML385。他们发现，在荷瘤小鼠模型中，使用这些药物不仅能够抑制骨髓中髓系祖细胞的异常扩增，还能显著改善肿瘤微环境的免疫状态。

最令人兴奋的，是NRF2抑制剂与现有免疫疗法（抗PD-1抗体）的联用效果。抗PD-1疗法的目的是解开T细胞上的“刹车”，让它们恢复攻击能力。然而，如果战场上到处都是巨噬细胞这些“叛军”在制造抑制信号，那么即使解开了T细胞的“刹-车”，它们也寸步难行。研究人员的实验数据显示，单独使用抗PD-1或单独使用Brusatol都能在一定程度上抑制肿瘤生长，但当两者联用时，产生了“1+1>2”的协同效应。联合治疗组的小鼠肿瘤负荷被极大地抑制，生存期也得到了显著的延长。这一结果揭示了一个巨大的临床应用潜力：通过靶向NRF2来“净化”髓系细胞，可以为抗PD-1这类T细胞免疫疗法“扫清障碍”，从而大幅提升其疗效。

这项研究的意义远远超出了发现一个新靶点。它更深远地改变了我们对癌症与免疫系统相互作用的认知。过去，我们倾向于将肿瘤微环境视为一个相对孤立的“局部战场”。而这项工作则清晰地告诉我们，这场战争从一开始就是一场波及全身的“系统性冲突”。肿瘤是一位高明的战略家，它不仅在局部构筑防御工事，更懂得通过释放系统性的信号（如诱导氧化应激），远程干预宿主的免疫系统“后勤基地”，从根本上改变新生免疫细胞的“出厂设置”。

这条从“肿瘤诱导的系统性应激”到“骨髓祖细胞NRF2介导的预编程”，再到“肿瘤微环境中免疫抑制性巨噬细胞的形成”的完整证据链，为我们描绘了一幅全新的抗癌战争地图。在这幅地图上，骨髓不再仅仅是遥远的后方，而是决定战争走向的前沿阵地之一。

当然，新的地图也带来了新的问题。肿瘤究竟是通过哪些具体的信号分子（研究中也提到了一些候选者如GM-CSF和IL-6）来远程诱导骨髓的应激反应？这种由NRF2介导的、可持续的细胞“记忆”又是如何被精确地编码在染色质的表观遗传修饰上的？我们能否开发出特异性更高、副作用更小的NRF2调控药物，实现对髓系细胞命运的精准“再编程”？

解答这些问题将是未来研究的重要方向。但无论如何，这项开创性的研究已经为我们指明了道路。它提醒我们，要战胜癌症这个狡猾的敌人，我们必须具备系统性的战略眼光，不仅要赢得每一场“局部战斗”，更要懂得如何切断敌人的“远程遥控”，赢得整场战争的主动权。未来，针对髓系祖细胞的早期干预，或许将成为继T细胞免疫疗法之后，肿瘤免疫治疗领域的又一次革命。

参考文献

Hegde S, Giotti B, Soong BY, Halasz L, Le Berichel J, Schaefer MM, Kloeckner B, Mattiuz R, Park MD, Magen A, Marks A, Belabed M, Hamon P, Chin T, Troncoso L, Lee JJ, Fan K, Ahimovic D, Bale MJ, Nie K, Chung G, D'souza D, Angeliadis K, Kim-Schulze S, Flores RM, Kaufman AJ, Ginhoux F, Buenrostro JD, Josefowicz SZ, Tsankov AM, Marron TU, Ma S, Brown BD, Merad M. Myeloid progenitor dysregulation fuels immunosuppressive macrophages in tumours. Nature. 2025 Sep 10. doi: 10.1038/s41586-025-09493-y. Epub ahead of print. PMID: 40931076.

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来源：生物探索一点号1