唐本忠院士团队Angew：自组装纳米复合物实现NIR-II成像与跨细胞肿瘤治疗

摘要：近年来，癌症治疗逐渐迈向精准医学，实时可视化的药物递送与疗效监测成为临床实践的关键需求。纳米医学通过提高生物利用度、延长循环时间和减少系统毒性，显著推动了这一进程。然而，纳米药物在临床转化中仍面临重大挑战：肿瘤内纳米颗粒积累不足、渗透性差，导致靶部位药物浓度低

近年来，癌症治疗逐渐迈向精准医学，实时可视化的药物递送与疗效监测成为临床实践的关键需求。纳米医学通过提高生物利用度、延长循环时间和减少系统毒性，显著推动了这一进程。然而，纳米药物在临床转化中仍面临重大挑战：肿瘤内纳米颗粒积累不足、渗透性差，导致靶部位药物浓度低下（＜1%），且分布不均。此外，无法动态追踪纳米颗粒在体内的递送过程，阻碍了对其生物相互作用机制的理解及给药方案的优化。

为此，香港科技大学唐本忠院士团队开发了一种新型多功能聚合物-药物复合物OPGAX，该复合物通过整合聚集诱导发光（AIE）荧光团，实现了高药物负载（42.5%）和强烈的近红外二区（NIR-II）荧光发射（1000–1350 nm）。OPGAX纳米颗粒具备两性离子叔胺氧化物（TAO）单元，赋予其抗蛋白吸附和细胞膜亲和性，从而延长血液循环时间并增强肿瘤积累。该平台能够在活体内进行NIR-II成像，动态可视化全身血管结构及肿瘤渗透过程，并通过跨细胞作用机制实现深部肿瘤浸润，显著抑制肿瘤生长。相关论文以“Self-Assembled Nanoconjugates with Aggregation-Induced Emission for Near-Infrared II Imaging and Transcytosis-Driven Cancer Therapy”为题，发表在Angew上，论文第一作者为Guiping Yuan、Wutong Du和Feiyi Sun。

研究团队首先从分子设计入手，合成了一种新型不对称D-A-D结构荧光团TBBTDP-A，其在聚集状态下表现出强烈的NIR-II荧光。通过将其与聚谷氨酸（PGA）骨架共价连接，并引入TAO基团和紫杉醇（PTX），构建了OPGAX复合物。该复合物在水中自组装形成均匀纳米颗粒，粒径约76.2 nm，且具有显著的AIE特性：在90%水相中荧光强度达到峰值。理论计算进一步验证了其分子构型对荧光性能的促进作用。

示意图1. OPGAX的化学结构及其NIR-II生物成像与渗透治疗机制。OPGAX在水溶液中自组装，表现出高亮度，用于血管和肿瘤渗透成像。静脉注射后，OPGAX在血液中循环时间延长，随后穿过血管并通过跨细胞作用深入肿瘤组织。内化后，OPGAX释放PTX诱导细胞凋亡，同时促进基于跨细胞作用的递送。

图1. a) TBBTDP-A的后修饰及OPGAX的自组装过程，及其荧光“开/关”行为。b) TBBTDP-A和OPGAX在DMF中的归一化吸收光谱。c) 和 d) TBBTDP-A (c) 和 OPGAX (d) 在不同水含量（fw）的DMSO/水混合物中的光致发光（PL）光谱。浓度：10⁻⁵ M，激发波长：660 nm。e) OPGAX在其最大发射波长处的相对PL强度（I/I₀）随f_w的变化曲线，I₀为纯DMSO中的发射强度。f) OPGAX NPs在水溶液中的粒径分布，插图为透射电子显微镜（TEM）图像。比例尺：100 nm。g) 基于优化基态几何结构的TBBTDP-A前沿分子轨道。h) 激发态下的优化分子几何结构。i) S₀和S₁态下优化分子几何结构比较，基于M06-2X/6-311G**水平计算水中均方根偏差（RMSD）。

在体内成像方面，OPGAX表现出优异的胶体稳定性和光稳定性，其血液循环时间显著长于游离PTX。通过NIR-II成像，研究人员实时观测到OPGAX在4T1荷瘤小鼠血管中的快速分布及随后的肿瘤组织渗透过程。相比之下，缺乏TAO基团的对照组则仅停留在血管周围，进一步证实了TAO在促进跨细胞运输中的关键作用。抑制胞吐或巨胞饮作用后，OPGAX的肿瘤渗透能力明显下降，说明其渗透机制依赖于主动的跨细胞过程。

图2. 体内NIR-II成像分析。a) BALB/c裸鼠静脉注射200 µL OPGAX（2 mg/mL）后的实时血管成像。b) 注射后1、3、5和10分钟沿血管选定箭头的截面荧光强度变化，红色虚线为高斯拟合曲线。c) 肿瘤渗透实验示意图。d) 静脉注射OPGAX（20 mg/kg）后在4T1耳部接种肿瘤中的血管外渗和肿瘤渗透实时成像。激发波长：808 nm；功率：15 W；900 nm长通滤光片；曝光时间：800 ms。比例尺：2 mm。

进一步的生物分布研究表明，OPGAX在注射后1小时即可在肿瘤区域产生明显荧光信号，并在6小时达到最佳成像对比度（SBR=2.29）。信号持续至48小时，与其长循环特性一致。在抗肿瘤疗效评估中，OPGAX表现出显著的肿瘤抑制效果（抑制率达75.7%），优于传统Taxol组（54.9%），并引发全肿瘤区域的细胞凋亡，而Taxol主要作用于肿瘤外围。组织学分析和血液生化指标检测均未发现明显毒性，表明OPGAX具有良好的生物安全性。

图3. OPGAX在肿瘤中的生物分布。a) 4T1荷瘤BALB/c裸鼠静脉注射OPGAX（20 mg/kg）后的体内实时成像，肿瘤区域用黄色圆圈标出。成像参数：激发波长808 nm；功率15 W；900 nm长通滤光片；曝光时间500 ms。比例尺：10 mm。b) 注射后1、6和24小时，OPGAX处理肿瘤组织中沿选定箭头的截面荧光强度分布，红色虚线为荧光强度分布的高斯拟合。

图4. 体内抗肿瘤活性。a) 治疗时间表示意图。b) 不同PTX制剂治疗后小鼠的肿瘤生长曲线。c) 实验结束时各组平均肿瘤重量及肿瘤抑制率（TIR）。d) 治疗期间体重变化曲线。e) 实验结束时切除的肿瘤照片。f) 和 g) PBS、PTX和OPGAX治疗后肿瘤切片的代表性TUNEL染色（f）和H&E染色（g）结果。比例尺：100 µm。*p

综上所述，该研究成功开发了一种集NIR-II成像与高效肿瘤治疗于一体的纳米平台OPGAX，其通过AIE荧光团实现实时动态成像，借助TAO介导的跨细胞作用实现深部肿瘤渗透，显著提升了药物递送效率与治疗效果。这一策略为开发兼具诊断与治疗功能的智能纳米药物提供了新思路，有望推动图像引导的精准肿瘤治疗走向临床转化。