摘要：宫腔粘连，也称为Asherman综合征，是一种由于子宫内膜损伤导致的疾病，常见于人工流产或自然流产后。其主要症状包括月经异常、骨盆疼痛、不孕和流产等。随着宫腔镜手术的普及，宫腔粘连的发病率有所上升，严重影响患者的生育能力和生活质量。
宫腔粘连，也称为Asherman综合征，是一种由于子宫内膜损伤导致的疾病，常见于人工流产或自然流产后。其主要症状包括月经异常、骨盆疼痛、不孕和流产等。随着宫腔镜手术的普及，宫腔粘连的发病率有所上升，严重影响患者的生育能力和生活质量。
传统的宫腔粘连治疗方法包括宫腔粘连分离、预防再粘连、修复子宫内膜等，但这些方法对于重度或广泛内膜损伤的患者效果有限。干细胞治疗作为一种新型的治疗策略，为宫腔粘连的治疗带来了新的希望。
2025年8月13日，《Reproductive Biology and Endocrinology》杂志刊载了一项由中南大学湘雅医院团队牵头开展的研究，其标题为《干细胞来源的细胞外囊泡治疗宫腔粘连的有效性：临床前研究的荟萃分析》。
该研究整合了全球范围内的26项动物实验数据，对干细胞来源的细胞外囊泡（EVs）在宫腔粘连（IUA）治疗中的效果进行了系统评估，为这一困扰广大女性的疾病带来了新的治疗方向。
通过对动物实验数据的汇总分析，研究团队得出了一系列重要结论：
1.结构修复：让子宫内膜“重获新生”
子宫内膜腺体数量：EVs治疗使腺体数量显著增加（标准化均数差 SMD=3.78，P
子宫内膜厚度：EVs可显著增厚子宫内膜（SMD=2.65，P
纤维化减少：EVs能有效降低子宫内膜纤维化程度（SMD=-3.25，P
2.功能改善：为胚胎着床“铺路”
研究发现，EVs治疗能显著增加动物胚胎数量（SMD=2.00，P=0.0004），说明子宫内膜的 “容受性”（胚胎着床能力）得到提升。不过，目前数据显示 EVs 对妊娠率的提升尚未达到统计学显著水平（P=0.09），研究者推测可能与观察时间不足有关，需更长周期的实验验证。
3.分子机制：双向调控修复通路
从分子层面看，EVs通过 “抑纤维化、促再生” 的双向作用发挥疗效：下调转化生长因子 -β1（TGF-β1）、α- 平滑肌肌动蛋白（α-SMA）等纤维化相关基因，同时上调血管内皮生长因子（VEGF）、Ki67 等促进血管生成和细胞增殖的基因，从而实现子宫内膜的结构与功能同步修复。
4.细分分析：哪些因素影响EVs的疗效？
为进一步优化治疗方案，研究团队进行了亚组分析，发现以下因素可能影响EVs的效果：
干细胞来源：脂肪间充质干细胞（ADSCs）、骨髓间充质干细胞（BMSCs）、脐带间充质干细胞（UCMSCs）等来源的 EVs 均有效，但在腺体数量、纤维化改善等指标上存在差异，提示需根据具体需求选择来源。
联合治疗：EVs与水凝胶（如透明质酸凝胶）联合使用时，效果优于单独使用凝胶。水凝胶可延长 EVs 在子宫内的滞留时间，解决传统给药易因宫颈泄漏失效的问题。
动物模型：在大鼠模型中，EVs对纤维化和内膜厚度的改善更显著；而小鼠模型中差异不明显，可能与物种生理差异有关。
干预时机：EVs在治疗后7-14天对腺体数量的改善最显著，提示早期干预可能更关键。
5.安全性方面
安全性方面，26项研究中11项提及EVs的安全性，其中5项明确证实EVs无致瘤性、器官功能异常或胚胎畸形等副作用，其余研究也未发现严重不良反应，说明EVs在动物模型中具有较好的安全性。
干细胞在宫腔粘连中的应用：多项临床研究案例回顾
1、26例患者中有10例怀孕，其中8例已分娩
一项由南京大学鼓楼医院开展的前瞻性，非对照I期临床试验评估了脐带间充质干细胞治疗宫腔粘连的安全性与有效性，相关成果发表于《Stem Cell Research & Therapy》。
研究结果表明：脐带间充质干细胞可能是宫腔粘连潜在的治疗方法。该研究纳入26例复发性宫腔粘连导致不孕症患者，将1×10^7个脐带间充质干细胞(UC-MSCs)负载到胶原支架上，在宫腔粘连松解后移植到患者宫腔内，而后进行3个月的随访，评估患者子宫内膜厚度、宫腔粘连评分及子宫内膜增殖分化相关分子的变化。
随访结果发现，UC-MSCs移植后未发生与治疗相关的严重不良事件；术后3个月，患者平均子宫内膜厚度较治疗前明显增加，宫腔粘连评分较前降低。此外，组织学研究表明治疗后子宫内膜的增殖、分化和新生血管均有改善。
到30个月随访期结束时，26例患者中有10例怀孕，其中8例已经分娩，无明显出生缺陷和胎盘并发症。
2、7名患者子宫内膜明显恢复并成功受孕
一项由国内中国医科大学盛京医院开展的研究利用自体月经血间充质干细胞（MB-MSC）治疗7名重度Asherman综合征患者，她们均对传统治疗手段无效。
在入组后她们先接受 MB-MSC移植治疗，然后接受激素治疗。接受干细胞移植后，5名患者的子宫内膜厚度显著增加，达到7mm，有1名患者自然怀孕，2名通过辅助生殖技术受孕。
3、3例患者3个月内月经血量有所增加
2022年中南大学湘雅医院的一项研究中，招募了10名患者，其中6名患有宫腔粘连，4名患有剖宫产瘢痕憩室。这些患者均已接受过至少一次宫腔镜和药物治疗，但效果不佳。
在该研究中，所有患者均接受了两次人脐带间充质干细胞的子宫内应用。
结果显示，3例宫腔粘连患者在细胞应用后3个月内月经血量略有增加。对于4例剖宫产瘢痕憩室患者，研究者观察到剖宫产瘢痕憩室的形状和体积有所改善。然而，这些患者的月经期延长临床症状未得到缓解，可能需要延长治疗时间以确认细胞应用的疗效。
此外，研究者还观察了患者在细胞治疗前后心脏、肺、肝、肾、卵巢、血液和免疫等多个身体系统的变化情况。在整个观察期间，没有发生任何不良事件，这进一步证实了干细胞应用的安全性。
4、经治疗后，152例患者妊娠率和活产率显著提高
2023年9月21日，南京大学附属鼓楼医院的临床团队在行业期刊Science China Life Sciences上发表的临床报告，该研究评估了自体骨髓干细胞-支架移植对宫腔粘连妇女持续妊娠率的影响。
该临床研究共筛选出195名中度至重度宫腔粘连患者，并将其中152名按1：1的比例随机分配到自体骨髓干细胞-支架治疗（对照组），研究时间为2016年2月至2020年1月。符合方案分析包括140名参与者：骨髓干细胞-支架组72名，对照组68名。
骨髓干细胞支架组45/72（62.5%）患者继续妊娠，显著高于对照组28/68，41.2%（RR=1.52，95%CI 1.08～2.12，P =0.012）；两组活产率相似（骨髓干细胞支架组56.9%（41/72）vs.对照组38.2%（26/68），RR=1.49，95%CI 1.04～2.14，P =0.027）。
与对照组相比，骨髓干细胞支架组患者宫腔镜粘连松解术后第3、6个周期月经量较多，第6个周期子宫内膜厚度最大。骨髓干细胞-支架组轻度胎盘植入发生率增加，未见严重不良反应。综上所述，对中度至重度宫腔粘连患者，骨髓干细胞-支架宫腔移植可提高继续妊娠率及活产率，且该疗法相对安全。
随着干细胞在再生医学领域的广泛研究，干细胞为宫腔粘连的治疗提供了新思路，并且临床研究也取得了重大进展。随着研究的进一步开展，未来干细胞有望解决宫腔粘连临床治疗的棘手问题，攻克导致不孕的“绝症”。
国卫生物也在相关领域申报技术专利《干细胞技术修复中重度宫腔粘连的方法》并获国家知识产权局授权（专利号：ZL 2024 1 0931564.0）。
本发明提供一种具有多功能结构特征的化合物，通过甲酰基与关键蛋白或酶的相互作用，直接抑制粘连的形成和发展，同时与干细胞相互作用，发挥多重效应，修复和改善宫腔粘连。
参考资料：
[1] Mohamad Bydon et al, Intrathecal delivery of adipose-derived mesenchymal stem cells in traumatic spinal cord injury: Phase I trial, Nature Communications (2024).
[2] 左远胜,陶海鹰.间充质干细胞治疗脊髓损伤机制的研究进展[J].颈腰痛杂志,2023,44(03):481-484.
[3] Cao Y, Sun H, Zhu H, Zhu X, Tang X, Yan G, Wang J, Bai D, Wang J, Wang L, Zhou Q, Wang H, Dai C, Ding L, Xu B, Zhou Y, Hao J, Dai J, Hu Y. Allogeneic cell therapy using umbilical cord MSCs on collagen scaffolds for patients with recurrent uterine adhesion: a phase I clinical trial. Stem Cell Res Ther. 2018 Jul 11;9(1):192.
[4] Tan J, Li P, Wang Q, Li Y, Li X, Zhao D, Xu X, Kong L. Autologous menstrual blood-derived stromal cells transplantation for severe Asherman's syndrome. Hum Reprod. 2016 Dec;31(12):2723-2729.
[5] Singh N, Mohanty S, Seth T, Shankar M, Bhaskaran S, Dharmendra S. Autologous stem cell transplantation in refractory Asherman's syndrome: A novel cell based therapy. J Hum Reprod Sci. 2014 Apr;7(2):93-8.
来源：国卫生物