摘要：在前列腺癌的长期管理中，在子宫内膜异位症的周期调控里，或是在中枢性性早熟（CPP）儿童的成长干预中，常常依赖同一种机制：通过GnRH激动剂实现对下丘脑-垂体-性腺轴（HPG轴）的精准调控。GnRH类似物（GnRHa）如亮丙瑞林，正是为此而生。其机制在于：通过持
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在前列腺癌的长期管理中，在子宫内膜异位症的周期调控里，或是在中枢性性早熟（CPP）儿童的成长干预中，常常依赖同一种机制：通过GnRH激动剂实现对下丘脑-垂体-性腺轴（HPG轴）的精准调控。GnRH类似物（GnRHa）如亮丙瑞林，正是为此而生。其机制在于：通过持续刺激垂体GnRH受体（GnRHR），引发受体脱敏与降调节，最终抑制促性腺激素（LH/FSH）释放，达到“药物去势”的效果。
一个“简单”而“艰难”的目标
然而，这柄“双刃剑”的特性带来了挑战：初始的激动效应会导致性激素一过性升高，而后续的持续抑制才是治疗目标。更棘手的是，早期的亮丙瑞林普通注射剂型因为每日注射给患者带来不便，血药浓度波动较大等情况，可能对患者依从性及治疗稳定性产生影响。
于是，一个关键的科学命题浮现出来：如何将这种“脉冲式”的刺激，转化为“持续稳定”的抑制？如何在确保强效治疗的同时，实现药物作用的“长效、平稳、可控”，从而最大化疗效并提升患者生活质量？
破局之路：微球技术的突破和3M剂型的演进
要破解这一命题，“长效贮库型制剂” 成为核心方向。其中，微球技术凭借其独特优势脱颖而出，成为理想的药物递送载体：
长效缓释，平稳控药：将药物包封于可生物降解聚合物（如PLGA/PLA）微球中，通过材料逐步水解实现药物持续、可控释放，显著减少血药浓度波动，避免“峰谷效应”，保障疗效稳定[2-4]。
保护活性，提升利用：尤其对多肽类药物（如亮丙瑞林），微球结构能有效抵御胃肠道及体内酶降解，提高生物利用度[2,3]。
优化体验，提升依从：微球粒径大小与微球药物的溶出相关性显著，通常粒径增大后释放会减慢。亮丙瑞林独具专利的微球剂型的平均直径仅19μm，针头较细，通常为0.6mm~0.7mm（22号~23号细注射针），帮助降低注射疼痛感、出血风险及患者心理负担。
亮丙瑞林微球剂型的研发历经深入探索。初期1M剂型通过筛选特定分子量与配比的PLGA聚合物（如14kDa, 75:25丙交酯:乙交酯），成功克服包封率低、突释或释放过慢等难题，实现首日约18%释放后近1个月的0级释放，有效抑制LH、FSH及雌二醇水平[5]。这一里程碑式突破于1989年经美国食品药品监督管理局(FDA)获批上市。在此基础上，进一步优化聚合物体系（如采用更高分子量PLA增加丙交酯含量），成功开发出亮丙瑞林3M长效剂型，将给药周期延长至3个月。大量临床研究证实其价值：
疗效等效：回顾性研究结果显示，在绝经前HR+乳腺癌患者中，亮丙瑞林3M剂型与1M剂型的1年无病生存率相当[6]。而在我国进行的涉及1109例HR+乳腺癌患者的回顾性研究结果显示接受不同GnRHa的1M和3M剂型治疗的患者均在2年内实现了90%以上的E2抑制率（94.53% vs 92.84%；95% Cl：-4.78%-1.41%），证实3M剂型非劣效于1M剂型[7]。此外，一项由北京大学肿瘤医院开展的真实世界研究结果也表示亮丙瑞林1M和3M剂型的去势效果相当，差异无统计学意义[8]。综上，亮丙瑞林其独特微球剂型的成功开发对药物递送系统发展有重要研究意义。并且，从疗效和使用便利性综合考量，亮丙瑞林3M剂型与1M剂型疗效相当，但进一步改善了患者的依从性，通过剂型创新为患者带来了一个更为便捷的治疗选择。
旅程的成果——从“数据”到“临床”的价值转化
亮丙瑞林1M剂型自1989年美国获批用于治疗晚期前列腺癌，随着时间的推移，其临床应用也在不断拓展延申。EMBARK研究发现亮丙瑞林联合内分泌治疗药物的5年无转移生存期（MFS）达到87.3%，优于对照组的71.4%，证明了雄激素剥夺治疗联合新型内分泌治疗的优势，填补了高危生化复发前列腺癌患者新型内分泌治疗领域的空白此外，OFS在乳腺癌临床治疗中应用了数十年。多项研究证明其用于治疗绝经前HR+乳腺癌患者的短期雌激素抑制效果和长期无病生存率均有获益。TABLE研究结果证实89.6%的患者在使用亮丙瑞林2年后可达到绝经后水平，亮丙瑞林3M剂型非劣效于化疗方案[12]。在韩国进行的一项接受GnRHa联合TAM治疗的绝经前乳腺癌患者的临床研究中，亮丙瑞林显示出良好的OFS作用[13]。而2021年发表的一项在我国进行的真实世界研究结果显示，亮丙瑞林3M治疗组发生至少1次去势逃逸的概率为5.26%，优于总体人群的6.86%[14]。另外一项研究纳入了435例接受OFS治疗的可手术乳腺癌患者，结果显示亮丙瑞林和戈舍瑞林的雌激素抑制作用基本一致[15]不仅如此，除了在前列腺癌和乳腺癌领域取得的研究突破，亮丙瑞林3M剂型于2020年在国内批准用于CPP治疗，成为我国*首个治疗CPP的3月长效剂型GnRHa，为需要长期治疗的CPP患儿提供了简便的治疗选择。一项系统评价和荟萃分析结果显示与患者基线相比，接受3M亮丙瑞林治疗组的CPP患者的骨龄与生活年龄比值均值的改变在6个月、12个月及3年时分别降至-0.04、-0.30和-1.10；生长速度在治疗6个月时为6.11厘米/年，12个月时降至3.60厘米/年，并在第2年与第3.5年持续保持较低水平[16]。此外，我国进行的回顾性研究也显示亮丙瑞林3M剂型有良好的抑制HPG轴的效果，并带来身高获益[17]。小结
亮丙瑞林的研发初衷并非单一目标，而是围绕“临床治疗痛点、患者用药体验”形成的综合需求：既要突破传统治疗的疗效瓶颈，为激素依赖性疾病提供“持续稳定的激素调控方案”；也要改善患者长期用药的便利性，提升依从性；还要规避药物本身特性带来的风险，平衡疗效与安全性，最终为临床提供“高效、便捷”的治疗选择，这一研发逻辑也贯穿了后续微球制剂等技术革新的全过程，为相关药物研发提供了重要参考。
*截至2025年9月15日
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审批编号：VV-MEDMAT-126181
获批日期：2025年9月
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来源：医学界儿科频道一点号
