突破不可成药靶点！浙江大学吕志民/许大千/毛峥伟团队等揭示肿瘤脂质代谢关键机制，设计高效靶向递送肽类药物显著抑制肿瘤生长

摘要：肿瘤细胞的疯狂增殖依赖快速的脂质合成——从细胞膜构建到能量储备，脂质代谢的异常激活已成为癌症的"能量引擎"。然而，调控这一过程的核心转录因子SREBP（固醇调节元件结合蛋白）长期被视为不可成药靶点，其调控机制的复杂性让众多抗癌药物研发折戟。

肿瘤细胞的疯狂增殖依赖快速的脂质合成——从细胞膜构建到能量储备，脂质代谢的异常激活已成为癌症的"能量引擎"。然而，调控这一过程的核心转录因子SREBP（固醇调节元件结合蛋白）长期被视为不可成药靶点，其调控机制的复杂性让众多抗癌药物研发折戟。

近日，浙江大学吕志民/许大千/毛峥伟团队等发表于《Advanced Science》的一项重磅研究为这一领域带来突破：通过设计靶向Insig1/2蛋白关键区域的短肽，成功阻断肿瘤细胞中SREBP的异常激活，并利用脂质纳米颗粒（LNP）递送系统实现高效靶向，显著抑制了肝癌生长，且与现有抗癌药物联用展现出协同增效潜力，这项研究为攻克脂质代谢依赖型癌症提供了全新策略。

Insig1/2环1肽通过PCK1介导的SREBP1激活及脂质生成调控抑制肿瘤生长的机制解析

靶点突破：解密SREBP激活的分子开关

在正常细胞中，SREBP的活性受细胞内胆固醇水平严格调控：当胆固醇充足时，Insig（胰岛素诱导基因蛋白）会与SCAP（SREBP裂解激活蛋白）结合，将SREBP锁在内质网（ER）中，抑制其向高尔基体转运及后续的切割激活；当胆固醇不足时，这一锁被打开，SREBP进入细胞核，启动脂质合成相关基因的表达。

但在肿瘤细胞中，这一调控机制被癌细胞劫持：致癌信号激活AKT激酶，使PCK1的S90位点磷酸化。磷酸化的PCK1转而结合Insig1/2的环1区域，导致Insig1（S207）和Insig2（S151）的磷酸化，削弱其与胆固醇的结合能力，进而释放SCAP-SREBP复合物进入高尔基体。SREBP被切割为活性片段后进入细胞核，驱动脂肪酸合成酶（FASN）、乙酰辅酶A羧化酶（ACC）等脂质合成基因的高表达，为肿瘤生长提供燃料。

研究团队发现，Insig1/2的环1区域是PCK1的关键结合位点——如果能设计一种肽类物质模拟这一区域，理论上可以阻断PCK1与Insig的相互作用，从而锁死SREBP的激活通路。

肽类药物：精准阻断SREBP激活的分子钥匙

Insig1/2环1肽通过结合S90磷酸化PCK1，阻断PCK1介导的SREBP激活及肿瘤细胞增殖

基于上述机制，研究团队设计了一种模拟Insig1/2环1区域氨基酸序列的短肽。实验显示，这一短肽对磷酸化的PCK1（S90）具有高度亲和力——通过生物层干涉术（BLI）检测，其与磷酸化PCK1的结合能力是未磷酸化PCK1的10倍以上。

在肝癌细胞系Huh7中，短肽处理显著抑制了IGF1诱导的PCK1与Insig1/2的结合，并阻断了Insig1（S207）和Insig2（S151）的磷酸化。进一步分析发现，SREBP1的核转位及活性均被抑制，其下游靶基因（如FASN、GPAM）的表达下调，肿瘤细胞的脂质积累（甘油三酯含量）和增殖能力（细胞计数）显著降低。即使在结直肠癌细胞系HCT116中，短肽也通过诱导细胞死亡（TUNEL染色阳性区域增加）发挥抑癌作用。

最关键的是，这种阻断具有高度特异性。当研究团队将Insig1的S207突变为模拟磷酸化的天冬氨酸（S207D）时，短肽无法再抑制SREBP的激活，这直接证明了其对PCK1-Insig磷酸化轴的靶向依赖性。

LNP递送系统：让短肽精准抵达肿瘤战场

含1:1比例TAT穿膜肽与cRGD整合素靶向肽的脂质纳米颗粒（LNP）可有效蓄积于肿瘤组织

短肽类药物的研发常面临两大挑战：一是易被体内蛋白酶降解，二是难以高效富集到肿瘤组织。为解决这一问题，研究团队选择了脂质纳米颗粒（LNP）作为递送载体——这是一种已被FDA批准用于mRNA疫苗的成熟技术，具有生物相容性好、可修饰性强等优势。

通过对LNP的尺寸、表面配比进行优化，研究团队筛选出直径约136.83 nm、TAT:cRGD=1:1的LNP配方（LNP@Insig1/2环1肽）。实验显示，该LNP在小鼠体内的半衰期长达0.724小时（游离短肽仅0.084小时），血药浓度-时间曲线下面积（AUC）是游离短肽的15倍，显著提高了生物利用度。更重要的是，LNP在肿瘤组织中的富集量是其他器官（肝、肾、肺）的2-3倍，且在48小时内仍保持较高浓度。

研究团队通过TAT肽促进细胞穿透，cRGD肽靶向肿瘤细胞表面的整合素αvβ3受体，双重修饰使LNP像智能导弹一样精准锁定肿瘤。这种设计不仅解决了短肽的递送难题，还降低了全身毒性——实验中，接受该LNP治疗的小鼠肝肾功能、血常规等指标均未出现异常。

临床前验证：单药抑瘤+联合增效，展现抗癌潜力

Insig1/2环1肽治疗可抑制肿瘤生长，并增强仑伐替尼（lenvatinib）治疗肝细胞癌（HCC）的效果

在肝癌移植瘤小鼠模型中，LNP@Insig1/2环1肽治疗展现出显著的抑瘤效果：与对照组相比，治疗组肿瘤体积缩小67%，重量减轻62%，小鼠生存期延长40%。更令人振奋的是，当与一线肝癌药物乐伐替尼联用时，肿瘤生长抑制作用进一步增强——联合组的肿瘤体积比单用乐伐替尼组再缩小35%，生存期延长30%。

乐伐替尼通过抑制VEGFR、FGFR等受体酪氨酸激酶阻断肿瘤血管生成，但部分患者会出现耐药，其中一个重要原因是肿瘤细胞通过激活SREBP通路增强脂质合成，绕过血管生成的限制。研究团队的短肽直接切断了这一备用能源，因此与乐伐替尼形成了1+1>2的协同效应。

Insig1/2环1肽治疗可抑制肝肿瘤中SREBP1活性及脂质合成，并诱导肿瘤细胞凋亡

Insig1/2环1肽与司美格鲁肽（semaglutide）联合治疗可产生叠加的肿瘤抑制效应

此外，研究团队还探索了短肽与抗肥胖药物司美格鲁肽的联用潜力。司美格鲁肽通过抑制食欲、减少脂肪吸收降低体重，但其在癌症治疗中的作用尚不明确。实验显示，在高脂饮食诱导的肝癌小鼠模型中，司美格鲁肽单用可抑制肿瘤生长（体积缩小45%），而与短肽联用后，肿瘤体积进一步缩小至对照组的30%，生存期延长50%。机制上，司美格鲁肽通过降低循环中的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）减少肿瘤微环境的脂质供应，而短肽则阻断肿瘤细胞的内源性脂质合成，二者形成内外夹击。

临床转化与未来展望

这是首次通过靶向PCK1-Insig轴抑制SREBP激活的成功案例，打破了SREBP不可成药的传统认知。LNP递送系统的应用为短肽药物的临床转化提供了可行路径，未来若能在更大动物模型中验证安全性，有望快速推进临床试验。目前，研究团队已申请相关专利，并与医院合作开展患者来源的类器官（PDO）药敏测试，计划筛选对短肽敏感的患者亚群。研究团队的终极目标是开发精准脂代谢调控的抗癌疗法——通过检测患者肿瘤中PCK1、Insig的磷酸化水平，判断其是否适合该疗法，真正实现个体化抗癌。

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