摘要:IgA肾病是最常见的原发性肾小球疾病之一,是一组以肾小球系膜区IgA沉积为特征的系膜增殖性肾小球肾炎,20%的患儿最终发展为终末期肾病(ESRD),对儿童的生活质量及生命造成了严重威胁 [1]。目前,IgA肾病治疗缺乏特异性药物,使用激素及传统免疫抑制剂效果有
泰它西普有望为儿童IgA肾病患者带来更精准、更安全的治疗选择,助力儿童健康成长。
IgA肾病是最常见的原发性肾小球疾病之一,是一组以肾小球系膜区IgA沉积为特征的系膜增殖性肾小球肾炎,20%的患儿最终发展为终末期肾病(ESRD),对儿童的生活质量及生命造成了严重威胁 [1]。目前,IgA肾病治疗缺乏特异性药物,使用激素及传统免疫抑制剂效果有限,这已成为临床的一大难题。
随着生物制剂在肾小球疾病中的应用越来越广泛,尤其在解决重症、难治性肾小球疾病方面发挥了积极的作用,显著改善了患者的临床症状及生存质量,为这类疾病的靶向治疗带来了新的曙光。近期,复旦大学附属儿科医院徐虹教授和沈茜教授、中山大学附属第一医院蒋小云教授、广州妇女儿童医疗中心高霞教授、无锡市儿童医院李国民教授发表了一项《泰它西普加强治疗儿童难治性IgAN/ IgA血管炎肾病(IgAVN)疗效和安全性的研究》[2],证实了生物制剂(泰它西普)在儿童IgA肾病治疗中的潜力。基于该研究的重磅结果,医学界诚邀徐虹教授进行分享。
着眼未来,生物制剂有望打破儿童IgA肾病治疗困境
Q1:我们知道您长期致力于儿童肾脏病研究,IgA肾病作为在儿童中发病率最高的肾小球疾病之一,能否请您为我们简单介绍一下儿童IgA肾病的治疗现状及未被满足的治疗需求?
徐虹教授:
IgA肾病是儿童和成人中最常见的肾小球疾病类型之一,尤其在亚洲人群中发病率较高。与欧美相比,IgA肾病在中国的发病率居高不下,据报道,约占每年肾活检病例的三分之一。尽管IgA肾病的临床表现多样,病理诊断有明确标准,但临床症状可能轻微,仅表现为镜下血尿,或出现肉眼血尿。部分患者可能出现蛋白尿,甚至类似肾病综合征的大量蛋白尿、浮肿和肾功能减退。有些患儿的肾活检显示超过50%的新月体,这导致治疗和预后在不同患儿间差异显著。
目前,我们对大多数患儿采取积极治疗,包括激素和免疫抑制剂。约50%以上的患儿经过较长时间治疗后可获得良好缓解。然而,我们面临两大严峻挑战:一方面,对于重症IgA肾病患者,糖皮质激素和其他免疫抑制剂的长期使用(通常超过一年)会导致多种并发症,尤其是影响学龄期儿童的生长发育,导致身材矮小。另一方面,麦考酚酸酯(MMF)、环磷酰胺冲击疗法和他克莫司(FK)等药物用于治疗儿童时,副作用也难以忽视。此外,少数患儿在使用了多种方案联合治疗后,仍可能存在肾功能持续受损,甚至在儿童和青少年时期就发展至ERSD。这些挑战非常严峻,因此我们迫切需要更有效、更精准的治疗方法来帮助这些患有IgA肾病的儿童。
Q2:针对儿童IgA肾病,目前临床上主要使用哪些药物进行治疗?近年来,生物制剂在学界引起了越来越多的关注,请问您认为生物制剂是否将为儿童IgA肾病带来新的治疗希望?
徐虹教授:
生物制剂是一个非常好的发展方向,同时也是一个必然的发展趋势。我们无疑需要深入研究各种疾病的发病机制,并在此基础上寻找关键环节和靶点,尤其是对于免疫相关疾病。这种研究方法是实现精准治疗的必经之路。通过这种方式,我们不仅能提高治疗效果,还能减少对激素或其他免疫抑制剂的依赖,这些药物通常会广泛抑制T细胞、B细胞及全身免疫功能,从而引发一系列并发症。因此,生物制剂的出现无疑是高科技发展带给我们的新希望。我坚信,作为一类免疫性疾病,IgA肾病将从多种生物制剂的应用中受益。这些生物制剂将在该领域发挥重要作用,为患者带来更有效的治疗选择。
B淋巴细胞通路是IgA肾病的重要通路,B淋巴细胞刺激因子(BLyS)和增殖诱导配体(APRIL)是导致IgA肾病的重要细胞因子,承接了B细胞的成熟、增殖和分化,承担了浆细胞的转化和存活,是IgA肾病中重要的干预靶点 [3]。多项研究已证明BLyS过表达能够促进IgA异常糖基化和肾脏免疫复合物沉积,且APRIL的表达能够诱导半乳糖缺陷IgA1抗体(Gd-IgA1)产生 [3],精准靶向B细胞的生物制剂成为临床治疗的新希望。
生物制剂泰它西普能够同时靶向BLyS和APRIL,双靶点抑制B淋巴细胞的增殖和分化,从而减少自身抗原和抗体的产生,进一步减少免疫复合物的形成 [3,4]。缓解患者蛋白尿症状、保护肾功能并改善其长期预后。目前,泰它西普临床已经完成了成人IgA肾病Ⅱ期试验并取得了积极的结果 [5],Ⅲ期研究也已完成入组,期待其在儿童IgA肾病中的应用研究。
研究数据力证:泰它西普在儿童IgA肾病中前景可期
Q3:我们注意到近期您及您的团队联合国内四个儿童医疗中心发表了一篇泰它西普治疗儿童难治性IgAN和IgAVN的有效性和安全性的一项多中心回顾性研究,能否请您与我们分享一下这篇研究的实验内容和结果?
徐虹教授:
在众多生物制剂靶向治疗的选择中,我们一直在思考哪些生物制剂可能适用于儿童IgA肾病的治疗。两年前,我们成功地应用泰它西普治疗儿童难治性红斑狼疮,并取得了显著成效。我们在国际知名的狼疮杂志《Lupus》上发表了世界上第一篇关于泰它西普治疗儿童难治性红斑狼疮的经验分享。这项研究汇集了全国多个中心的临床探索,增强了我们对泰它西普在儿童IgA肾病应用上的信心。
因此,我们近期联合国内四个儿童医疗中心,共同发表了泰它西普在儿童IgA肾病和IgAVN治疗方面的成功经验。这是该领域内的首次国际报道,也代表了我们中国学者对国际医学界的贡献。我们纳入的患者包括IgA肾病和紫癜性肾炎(也就是IgAVN的患者,国际上已统一将紫癜性肾炎称为IgAVN),这表明IgA肾病和传统意义上的紫癜性肾炎在发病机制上有许多相似之处。
尽管临床上观察到紫癜性肾炎患者发展至ERSD的比例相对较低,但这类患者的总数较多,因此仍有相当比例的患者可能发展至终末期。在国际儿科肾脏病学会最近发布的《关于儿童IgA肾病和IgA血管炎肾病的临床指南》中,已将这两种疾病合并进行指南的探索。通过这一指南,我们更加明确地意识到,对于一些难治的IgA肾病和IgAVN,激素的使用时间不宜过长。因此,对于一些病情严重且肾功能减退的患者,我们考虑将泰它西普在狼疮治疗中的成功经验应用于儿童IgA肾病和IgAVN的患者中。
我们的研究纳入了2022年10月至2024年3月四家三级医疗中心共16例难治性IgA肾病(n=11)或IgAVN(n=5)患儿,使用泰它西普进行治疗,平均年龄11岁,随访中位时间24周。我们观察到,经过泰它西普治疗,一年的随访期内60%的患者实现了尿蛋白的完全缓解。当然,这些患者仍在继续随访中。对于那些蛋白尿未完全缓解的患者,其肾活检的严重程度是相关因素。这提示我们下一步需要认真讨论和思考泰它西普的疗程,以及在成功缓解后减药的方案,这是一个很好的探索方向。我们计划在未来进行更多患者参与、设计更为严谨的临床研究方案,并吸引更多中心参与泰它西普在儿童IgA肾病和IgAVN临床应用的研究。
★ 详细研究结果:
蛋白尿改善:泰它西普治疗IgA肾病和IgAVN患者蛋白尿均显著减少。4周时患者24小时尿蛋白定量(24hUP)和平均尿白蛋白肌酐比(UPCR)就已经有了显著降低,48周时,24hUP和UPCR较基线减少达79.12%和78.14%。最终随访时,10名患者(62.5%)蛋白尿完全缓解。
肾功能改善:所有患儿血肌酐在第12周显著升高,第48周升高至41.43±7.17 g/dL。此外,在48周随访期间,患者估算肾小球滤过率(eGFR)保持稳定,与基线相比无显著差异。
糖皮质激素减量:研究发现接受泰它西普治疗的患者糖皮质激素中位剂量从基线时的25mg/天下降到随访结束时的2.5mg/天,相对减少了85.7%。此外,有8名患者完全停用糖皮质激素。
安全性:没有患者因不良反应停用泰它西普,研究期间无严重不良反应记录。
Q4:正如您之前提到的,糖皮质激素的使用可能影响患儿的生长发育,此次您分享的研究中,我们发现泰它西普的使用能够帮助患儿进行激素减量,从而减少生长发育抑制的影响,请问您认为这是否将为儿童自身免疫性疾病的治疗带来新的希望?您认为生物制剂未来应用前景如何?
徐虹教授:
激素对生长的影响是明确的,它确实会影响生长,而不是“可能”影响。在临床上,激素常被形容为一把双刃剑——在疾病的急性期,它能迅速改善病情,对机体产生积极影响,这一点是非常肯定的。因此,我们期望未来激素的使用时间能够控制在三个月至六个月之内。如果病情在这一时期内没有得到改善,我们就应该及时转向生物靶向治疗。
同时,我们也在考虑,对于某些患者,是否可以完全不使用激素,而仅使用泰它西普等生物制剂来获得病情的缓解。通过近几年对泰它西普的应用,我们发现它不仅疗效显著,而且对部分患者来说,起效速度也很快。此外,泰它西普的给药方式为皮下注射,相较于静脉注射更为便捷。最重要的是,经过众多成人和儿童的临床研究,泰它西普显示出相对较高的安全性。因此,我们希望充分利用这些优秀的生物制剂,将其应用于患者,解决他们的问题,帮助他们尽快克服疾病带来的影响,实现健康成长。
小结
徐虹教授联合国内四个儿童医疗中心的研究表明,泰它西普作为一种生物制剂,在儿童难治性IgA肾病和IgA血管炎肾病的治疗中显示出显著潜力,为儿童自身免疫性疾病的治疗提供了新的希望。展望未来,以泰它西普为代表的生物制剂具有广阔的前景,有望为儿童IgA肾病患者带来更精准、更安全的治疗选择,助力儿童健康成长。
专家简介
徐虹 教授
复旦大学附属儿科医院原党委书记、教授、主任医师、博士生导师中国医师协会儿科医师分会肾脏专委会 主任委员中国卫生信息和医疗健康大数据学会儿科专委会 主任委员中华中医药学会紫癜-肾病协同创新共同体共同主席中国妇幼保健协会党建和妇幼文化建设专委会 副主任委员上海市医师协会罕见病专委会 会长上海市优生优育科学协会党建和妇幼文化建设专委会 主任委员上海中西医结合学会系统医学专业委员会 副主任委员国际儿科肾脏病学会前任中国理事肾脏疾病全国重点实验室双聘教授/PI上海市第九次党代会代表,第十三届、第十四届政协委员曾获上海科普教育创新奖科普管理优秀奖一等奖(2022)、上海医学科技奖一等奖(2021)、中国妇幼保健协会优秀党务工作者(2021)、上海市劳动模范(2020)、“国之名医 卓越建树”荣誉称号(2020)、上海科普教育创新奖科普成果奖(2019)、第六届中国儿科医师奖(2018)、中国女医师协会五洲女子科技奖(2017)、宋庆龄儿科医学奖(2015)、上海市医学领军人才(2015)、上海市“慈善之星”(2015)、上海市首届“医树奖”(2015)参考文献
[1] 杨雪钧, 李秋. 儿童IgA肾病诊治进展 [J] . 中华实用儿科临床杂志,2013,28(17): 1355-1356. DOI: 10.3760/cma.j.issn.2095-428X.2013.17.020
[2] Liu J, Han X, Jiang X, et al. Efficacy and Safety of Telitacicept as an Add-on Therapy for Refractory IgA Nephropathy/IgA Vasculitis Nephropathy in Children[J]. Kidney International Reports, 2024.
[3] Wang M, Ma J, Yao L, Fan Y. Efficacy and safety of telitacicept, a BLyS/APRIL dual inhibitor, in the treatment of IgA nephropathy: a retrospective case-control study. Clin Kidney J. 2024 Sep 13;17(10):sfae285.
[4] Maixnerova D, El Mehdi D, Rizk DV, Zhang H, Tesar V. New Treatment Strategies for IgA Nephropathy: Targeting Plasma Cells as the Main Source of Pathogenic Antibodies. J Clin Med. 2022 May 16;11(10):2810.
[5] Lv J, Liu L, Hao C, et al. Randomized Phase 2 Trial of Telitacicept in Patients With IgA Nephropathy With Persistent Proteinuria. Kidney Int Rep. 2022;8(3):499-506. Published 2022 Dec 29.
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来源:医学界一点号