摘要：糖尿病相关慢性肾脏疾病（CKD）患者的盐皮质激素受体（MR）过度激活，介导了肾心组织炎症及纤维化的发生与发展，进一步导致了多种肾心不良临床结局的发生。阻断MR过度激活对于防治不良肾脏和心血管结局至关重要。近年来，随着新型非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）非
编者按：糖尿病相关慢性肾脏疾病（CKD）患者的盐皮质激素受体（MR）过度激活，介导了肾心组织炎症及纤维化的发生与发展，进一步导致了多种肾心不良临床结局的发生。阻断MR过度激活对于防治不良肾脏和心血管结局至关重要。近年来，随着新型非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）非奈利酮的出现，及其循证医学证据的不断积累，2型糖尿病（T2DM）相关CKD的治疗决策也在不断更新升级。那么，临床实践中，面对已经出现大量白蛋白尿的患者，如何为其制定精准有效的治疗方案呢？本期广州医科大学附属第三医院内分泌科刘恩医生分享了其使用非奈利酮治疗T2DM相关CKD患者的临床经验，并邀请中山大学孙逸仙纪念医院内分泌科任萌教授予以精彩点评，以期为临床医生提供帮助和启发。
病例作者
刘恩医生
任萌教授
患者基本信息
患者男性，61岁，主因“血糖升高21年”就诊。
现病史
糖尿病病史21年。4年前曾因血糖升高以及双下肢浮肿住院治疗，并自诉有泡沫尿，24 h尿白蛋白测定>500 μg/ml，诊断为2型糖尿病伴有周围循环并发症、2型糖尿病伴有肾脏并发症G1A3期。出院后降糖方案为：达格列净10 mg qm，二甲双胍0.5 g bid，司美格鲁肽0.5 mg qw。近2年多次查尿白蛋白肌酐比值（UACR）为1000+ mg/g至2000+ mg/g，自测空腹血糖7~8 mmol/L，餐后血糖9~10 mmol/L。
既往史
高血压、高脂血症及冠心病等病史数年。1年前及今年6月，分别两次确诊为脑梗塞，于神经内科住院治疗。给予服用美托洛尔缓释片47.5 mg qm，阿利沙坦酯240 mg qm，海博麦布10 mg qd，依洛尤单抗140 mg q2w，阿司匹林肠溶片100 mg qd，脑栓通胶囊tid。
体格检查
神志清晰，构音清晰，血压136/94 mmHg，心率87次/分，心肺腹体征未见异常，双下肢少许浮肿，未遗留肢体偏瘫症状。
实验室检查
糖化血红蛋白7.6%；血肌酐61 μmol/L，估算肾小球滤过率（eGFR）103.2 ml/min/1.73m2，血钾4.7 mmol/L；UACR评估(2021年11月～2022年11月)为大量白蛋白尿（图1）。
图1. UACR监测及变化
初步诊断
2型糖尿病伴多个并发症
2型糖尿病肾病G1A3期
糖尿病伴周围循环并发症
高血压 3级很高危
高脂血症
冠心病
脑血管意外后遗症
临床诊疗思路及治疗方案调整
一、病例特点梳理
01
老年男性患者，糖尿病病史长达21年，确诊有动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）（冠心病病史）。另外，伴随有脑血管病史，残余风险高。同时，存在多种ASCVD高危因素，在充分应用肾素-血管紧张素系统抑制剂（RASi）、钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）和胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）的基础上，积极调脂及对症治疗下，血糖、血压和血脂控制理想的情况下，仍存在大量白蛋白尿。
02
医患共同期望治疗方案能兼顾早期心肾保护、降低尿白蛋白，延缓心肾疾病进展。
二、根据该病例特点及治疗需求调整治疗方案
01
关于血糖：糖尿病病史21年，已合并糖尿病肾病（DKD）。国内外指南（2023美国糖尿病协会[ADA]指南、2020中国糖尿病防治指南）均推荐，合并ASCVD或有高危因素、CKD的T2DM患者首选GLP-1RA或SGLT2i治疗[1-2]。综上考虑，继续选择原有的降糖药物，给予二甲双胍0.75 g qd+达格列净10 mg qm+司美格鲁肽0.5 mg qw治疗。
02
关于DKD：该患者为CKD G1A3，依据2022改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）指南、2023 ADA指南，推荐SGLT2i和MRA非奈利酮用于T2DM合并CKD患者（A级推荐）[2-3]，以延缓CKD进展和降低心血管疾病风险。患者eGFR 103.2 ml/min/1.73m2，血钾4.7 mmol/L，故给予非奈利酮20 mg qd进行起始治疗 (于2023/4/6启用）。
03
关于合并症：血压方面，给予美托洛尔缓释片47.5 mg qm，阿利沙坦酯片240 mg qm治疗；血脂方面，给予海博麦布片10 mg qd治疗（双下肢肌肉酸痛停用他汀4个月）。
三、治疗后指标变化（2022/11/15-2024/5/7）
01
尿白蛋白的改善：在充分使用RASi+SGLT2i+GLP-1RA基础上，2023年4月6日起始非奈利酮20 mg治疗；1年后UACR显著降低至122 mg/g，转为微量尿白蛋白，降幅达94%（图2）。
图2. UACR治疗前后的变化
02
血钾、血肌酐及eGFR的变化见图3。
图3. 血钾、血肌酐及eGFR治疗前后的变化
专家点评
T2DM、心血管疾病（CVD）和CKD关系密切，且常常合并存在，大大增加了疾病的管理难度。2023年10月，美国心脏协会（AHA）首次提出了心血管-肾脏-代谢（CKM）综合征这一新概念。CKM综合征被定义为是一种全身性疾病，其特征是代谢危险因素、CKD和心血管系统之间的病理生理相互作用，导致多器官功能障碍和较高的心血管不良事件发生率[4]。这一概念的提出顺应了以患者为中心的更高综合管理需求，促进我们从整个生命周期去关注肾心健康。CKM依据病理生理机制、疾病风险和防治的可能性分为4期[5](图4)。基于分期，应尽早启动多种危险因素的综合管理。该患者有多年糖尿病、冠心病病史，eGFR 103.2 ml/min/1.73m2合并大量白蛋白尿，符合CKM合并CVD，无肾衰竭，处于CKM 4a期，强调共病共治，需要高度重视以控制肾心风险进展为目标的综合管理。
图4. CKM分期和AHA建议
MR分布于肾心多种组织细胞，MR过度活化引发的炎症纤维化是肾心疾病进展的关键驱动因素[6-8]。因此，MR是心肾疾病的重要治疗靶点。非奈利酮是一种新型非甾体类MR拮抗剂。在常规血压和血糖治疗的基础上，联合非奈利酮可进一步改善糖尿病合并CKD患者的白蛋白尿，降低肾心不良事件的发生风险[9]。从作用机制来看，非奈利酮可直接靶向阻断MR过度活化，独立于降压和降糖治疗，可在原治疗方案基础上直接起始，精准发挥抗炎、抗纤维化作用[10]，直击疾病本质，有效改善尿白蛋白，实现肾心双重获益。
与传统甾体MRA相比，非奈利酮独具创新的非甾体类大块状结构，与MR结合更稳定，具有良好的药理学特性，兼具疗效和安全性，为白蛋白尿的管理提供了理想的治疗药物。《非奈利酮在糖尿病合并慢性肾脏病患者中应用的中国专家共识（2023版）》推荐对于UACR≥30 mg/g的糖尿病合并CKD患者应尽早使用非奈利酮以降低远期不良事件进展风险[9]。该患者在充分使用RASi、SGLT2i和GLP-1RA后尿UACR没有变化，仍为大量白蛋白尿，及时加用非奈利酮，用药1年后UACR显著降低至122 mg/g，转为微量尿白蛋白，降幅达94%。
由于非奈利酮的疗效呈剂量依赖性，标准剂量使用获益显著，该患者血钾正常，eGFR＞60 ml/min/1.73m2，故足剂量20 mg起始治疗1年4个月，未发生高钾，血肌酐和eGFR维持稳定，未发现性激素相关不良反应。非奈利酮半衰期短，无活性代谢产物，并且对MR选择性更高，可见高钾血症发生率低且可防可控，性激素相关不良反应的发生率很低[11-12]。
非奈利酮具有基于CKD和心衰（HF）治疗的肾心保护循证体系。FIDELIO-DKD[13]、FIGARO-DKD[14]以及上述两者的汇总分析FIDELITY研究[15]均证实其具有明确的肾心保护作用且兼具良好的安全性。FIDELITY研究[16-17]中国亚组数据显示，非奈利酮对中国T2DM相关CKD患者具有更显著的肾脏获益，包括降低肾脏事件复合终点风险和有效延缓eGFR的慢性斜率下降，具备远期肾脏获益。在心血管获益方面，非奈利酮组心血管复合终点发生率具有下降趋势，与全球整体人群具有一致的心血管获益
。FIDELIO-DKD研究分析了参加试验的所有中国受试者，旨在评价非奈利酮在中国患者中的有效性和安全性。结果显示，相比安慰剂组，非奈利酮组主要肾脏事件复合终点(发生肾衰竭、eGFR较基线持续下降40%、或肾病死亡）的相对风险降低（RRR）41%[18]。在安全性方面，非奈利酮组与安慰剂组安全性相当，即便血钾略有升高，但整体可控，且在导致停药的整体事件方面更低，临床易管理。最近刚发表的FINEHEART研究分析纳入FIDELIO-DKD、FIGARO-DKD和FINEARTS-HF三项研究共18 991例患者中，81%患有糖尿病，84%患有CKD，37%患有心衰，约90%合并至少2种CKM疾病（T2DM、CKD或心衰，其中12%同时合并以上三种疾病）。
结果显示，心血管死亡（不包括不明原因死亡）在非奈利酮组为4.4%，安慰剂组为5.0%（危险比[HR] 0.89；95%CI：0.78~1.01；P=0.076），非奈利酮组在数值上较低。在对心血管死亡的预设敏感性分析中（包括不明原因死亡），非奈利酮组相对风险显著降低12%（6.6% vs. 7.4%；HR 0.88，95%CI：0.79~0.98；P=0.025）[19]。
随着非奈利酮循证证据的不断积累，也推动了国内外多学科指南的更新。众多权威指南对于非奈利酮给予一致的A级别推荐，用于改善T2DM相关CKD患者的肾心结局[20-24]，AHA推荐非奈利酮用于CKM患者，以降低心肾风险[25]。这表明非奈利酮是CKM患者综合管理的重要药物。
专家简介
任萌
主任医师，博士研究生导师
中山大学孙逸仙纪念医院内科副主任，内分泌科副主任
中山大学中山医学院内科学系副主任
中华医学会内分泌学分会青年委员会委员
广东省医师协会内分泌科医师分会副主任委员
广东省医学会内分泌分会委员
广东省药学会内分泌代谢用药专委会常委
广东省杰出青年医学人才、特支计划百千万工程青年拔尖人才
负责863专项基金、国家自然科学基金等多项基金，研究成果发表于Cell Metabolism、Diabetes 等期刊，获中国糖尿病十大研究奖。
刘恩
广州医科大学附属第三医院内分泌科 主治医师
内分泌与代谢病学硕士，从事内分泌临床工作十余年，研究方向生殖妊娠相关内分泌代谢病及代谢体重管理；
现任广州市医师协会内分泌代谢学会、广东省中西医结合学会肥胖与体重管理专业、内分泌专业，广东省医学会-骨质疏松学会常务委员。
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来源：国际糖尿病