李宗儒教授:从TKI减量研究看临床实践中的CML停药管理

摘要:慢性髓系白血病(CML)是一种起源于造血干细胞的恶性增殖性肿瘤,近年来,酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的问世及广泛应用显著提高了CML患者的生存,停药追求无治疗缓解(TFR)成为CML的全新治疗目标。考虑到大多患者更倾向于在TKI减量后尝试停药,如何确定TKI减量

慢性髓系白血病(CML)是一种起源于造血干细胞的恶性增殖性肿瘤,近年来,酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的问世及广泛应用显著提高了CML患者的生存,停药追求无治疗缓解(TFR)成为CML的全新治疗目标。考虑到大多患者更倾向于在TKI减量后尝试停药,如何确定TKI减量时机和适合人群等逐渐成为临床关注的热点。

在近期举行的“重走经典路,健康中国行-CML诊疗菁英论坛”上,北京大学人民医院李宗儒教授

分享了以“伊马替尼减量研究”为专题的报告,就CML临床实践中的TKI减量及停药管理等内容作出详细阐述。医脉通特别整理,以飨读者。

聚焦TKI减量研究进展,探索更多停药可能

靶向治疗时代,CML的治疗目标已经从早期的疾病缓解逐步转变为实现TFR,但临床实践中,CML患者的停药仍面临诸多挑战。李宗儒教授表示,CML停药条件较为严格,目前仅30%-50%的患者能够达到停药标准;并且患者即使达到停药门槛,TFR率也仅为40%-55%12

研究者为此针对TKI减量开展了一系列临床研究,就一代TKI伊马替尼而言,低剂量起始治疗并不利于CML患者的生存4,每天接受400mg剂量治疗的慢性期CML患者获得主要分子学反应(MMR,BCR-ABL1IS≤0.1%)的概率更高,同时患者在未达MMR时进行减量可能会影响疗效5。相对而言,CML患者接受二代TKI低剂量起始治疗效果良好,同时不良反应发生率更低;减量对患者治疗反应及生存的影响较小,患者达到MMR后的治疗持续时间与生存结局密切相关6,7。

李宗儒教授提到,考虑到TKI减量治疗可改善药物相关不良反应,研究者进一步探索了CML患者TKI减量后成功停药的可能性,结果显示,减量前实现MR4的患者TFR率可达72%8,9。法国一项回顾性研究在达到深度分子反应(DMR,≥MR4)的77例CML患者中比较了TKI标准剂量和减量治疗下的停药差异,结果显示,CML患者停药前使用TKI减量治疗对TFR率无影响(60个月TFR率:47.5% vs 58.8%)10;另一项中国回顾性研究同样证实了此点,并且研究发现减量组患者的TFR率与DMR的维持时间密切相关11。此外,BCR-ABL水平的变化可用于预测CML患者TKI减量期间实现TFR的可能性,当BCR-ABL水平呈上升趋势或下降较慢时,停药的成功率显著降低12。

优化伊马替尼减量管理,助力CML患者早日停药

李宗儒教授团队深入探索了慢性期CML患者实现MMR后,继续伊马替尼减量治疗的临床结局及相关影响因素13。该回顾性研究共纳入716例接受一线伊马替尼标准剂量(400mg/d)治疗后达到MMR的CML患者,根据患者达到MMR后是否减少伊马替尼剂量分为标准剂量组(n=486)和减量组(n=230)。使用Landmark分析和倾向性评分匹配(PSM)分析比较标准剂量组和减量组的治疗结局,使用COX回归模型探索与减量后疗效维持相关的影响因素。

716例患者中,男性占57%,中位年龄为41岁。减量组患者中,185例减量至300mg/d,45例减量至200mg/d。研究结果显示,标准剂量组6年MMR维持率为94%,5年MR4维持率为90%;减量组11年MMR维持率为93%,8年MR4维持率为88%。PSM分析显示,与标准剂量组相比,减量治疗对达到更深层的分子学反应(MR4或MR4.5)、维持MMR以及停药成功率均无显著影响;但在达到MR4或MR4.5的患者中,减量组MR4(P=0.002)和MR4.5(P=0.04)的维持时间显著缩短。多因素分析显示,CML患者减量时未达到MR4.5与更短的MMR维持时间(P=0.03)、MR4维持时间(P27个月(P=0.02)、减量前MR4持续时间5年可显著提高3年TFR率(78% vs. 37%,P=0.007)。

研究结果证实,与持续标准剂量治疗相比,CML患者达到MMR后降低伊马替尼剂量,可以减轻TKI不良反应,且不影响更深层分子学反应的实现和MMR的维持,同时两组患者TFR率相似,但会影响MR4和MR4.5的维持时间。CML患者减量前,数字PCR检测的BCR-ABL1水平达到MR4.5、MMR维持时间>2年、MR4维持时间达到7个月、TKI治疗2年内达到MR4等因素与更长的MMR或MR4维持时间相关。

总结

李宗儒教授

TKI治疗时代,CML患者的预期寿命已接近正常人群,停药追求TFR成为患者全新的治疗目标。TKI减量后停药的策略不仅有助于疗效的维持,还可以减轻药物相关不良反应,从而提高CML患者生活质量,与此同时,精准的融合基因检测和动力学监测均是指导CML患者TKI减量和停药的有效手段。相信随着靶向治疗的持续发展和临床探索的不断深入,未来CML的治疗水平必将迈入全新高度,助力更多CML患者实现TFR。

主治医师

国家血液系统疾病临床医学研究中心

北京大学血液病研究所

北京大学人民医院血液科

曾以第一作者身份在Cancer、Ann Hematol、 Leuk Lymphoma及中华血液学杂志发表中英文论著数篇

参考文献:

1.Kantarjian HM, et al. Leukemia. 2021;35:440–453

2.Luo J, et al. EJHaem. 2022 Sep 19;3(4):1220-1230.

3.Chen Y, et al. Cancer Med. 2023 Aug;12(16):17239-17252

4.Breccia M, et al. Leuk Res. 2014;38:1173-1176.

5.Druker BJ, et al. N Engl J Med. 2001. Apr 5;344(14):1031-7.

6.Jabbour E, et al. Am J Hematol. 2022 Nov;97(11):1413-1418

7.Santos FP, et al. Br J Haematol. 2010;150:303-312.

8.Cervantes F, et al. Ann Hematol. 2017;96:81-85.

9.Clark RE, et al. Lancet Haematol. 2019;6:e375-e383.

10.Cayssials E, et al. Cancer. 2020;126:3438-3447.

11.Chen Y, et al. Front Pharmacol. 2023 Jan 23:14:1101743.

12.Gottschalk A, et al. Blood. 2020;135(10):766-769.

13.Li Z, et al. Cancer. 2024 Sep 21.

编辑:Siren

审校:Vitalis

排版:Red

执行:Quinta

本平台旨在为医疗卫生专业人士传递更多医学信息。本平台发布的内容,不能以任何方式取代专业的医疗指导,也不应被视为诊疗建议。如该等信息被用于了解医学信息以外的目的,本平台不承担相关责任。本平台对发布的内容,并不代表同意其描述和观点。若涉及版权问题,烦请权利人与我们联系,我们将尽快处理。

来源:灵科超声波

相关推荐