摘要：DESTINY-Breast04研究打破了乳腺癌传统非阴即阳的分类模式，将抗HER2治疗获益人群扩展至HER2低表达，而DESTINY-Breast06研究进一步为乳腺癌治疗领域带来新的变革，将T-DXd的获益人群进一步从HER2低表达拓展到超低表达人群中。
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深入探讨DESTINY-Breast06研究额外分析结果，为T-DXd在HR+/HER2低表达或超低表达晚期乳腺癌应用提供新的循证依据。
DESTINY-Breast04研究打破了乳腺癌传统非阴即阳的分类模式，将抗HER2治疗获益人群扩展至HER2低表达，而DESTINY-Breast06研究进一步为乳腺癌治疗领域带来新的变革，将T-DXd的获益人群进一步从HER2低表达拓展到超低表达人群中。第47届圣安东尼奥乳腺癌研讨会于2024年12月10日-13日在美国得克萨斯州圣安东尼奥盛大召开。本次大会上进一步公布了DESTINY-Breast06研究的额外分析数据（摘要号：LBA1-04），研究结果显示，T-DXd相较于化疗显著延长了HER2低表达或超低表达HR+晚期乳腺癌患者的无进展生存期（PFS）和第二次进展或死亡时间（PFS2），同时在不同疾病进展速度、内分泌耐药类型和肿瘤负荷的亚组中保持了一致的安全性和耐受性[1]。这一研究结果表明，T-DXd不仅能为初始不同肿瘤负荷和进展速度的人群中提供获益，而且不影响后续治疗的长期获益。值此契机，医学界肿瘤频道特邀郑州大学第一附属医院宗红教授对当前HR+晚期乳腺癌的治疗现状及DESTINY-Breast06研究进行详细的解读，探讨临床前沿进展，以飨读者。HR+/HER2-乳腺癌患者约占总体乳腺癌的70%[2]，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗是其晚期患者的标准一线治疗选择，能够有效改善患者的生存，预后较好。但随着治疗的推进，特别是疾病进展后，内分泌耐药是不可避免的问题。内分泌耐药可分为原发性耐药和继发性耐药。原发性内分泌耐药指的是在辅助治疗开始后的前两年内复发，或在一线内分泌治疗开始后的六个月内疾病进展。继发性内分泌耐药则是指内分泌耐药的所有其他临床情况，如辅助内分泌治疗至少2年后进展、晚期一线内分泌治疗至少6个月后进展等[3]。耐药性的发生可能是由于雌激素受体通路（如ESR1突变）或下游生长因子信号通路（如PI3K/AKT/mTOR通路）的改变[4]。然而，内分泌耐药后的治疗选择仍是临床实践中值得思考的问题。目前CDK4/6抑制剂治疗失败后，国际和国内指南尚无标准治疗推荐。临床实践中，治疗选择主要包括化疗、内分泌联合靶向药物、口服SERD以及新型ADC药物等。后续方案的选择还需根据患者的具体情况，如HR表达状态、内分泌治疗的敏感性、疾病发展速度、肿瘤负荷、身体条件等综合决定。因此，对于HR+晚期乳腺癌二线及以上治疗方案，仍需不断探索并寻找新的治疗策略。DESTINY-Breast06额外分析，进一步确立T-DXd二线标准治疗地位
DESTINY-Breast04研究将抗HER2治疗获益人群从HER2+拓展至HER2低表达人群，为乳腺癌抗HER2治疗带来了突破性变革。在DESTINY-Breast04研究的基础上，DESTINY-Breast06研究结果显示T-DXd组经盲法独立中央审查(BICR)评估的中位PFS相较于TPC组显著延长了5.1个月（13.2个月 vs 8.1个月，P＜0.001）[5,6]，进一步验证了T-DXd在在HR+/HER2低表达、乃至HR+/HER2超低表达患者中的疗效。在本次SABCS大会进一步公布了DESTINY-Breast06研究的额外分析结果[1]，旨在评估T-DXd在不同内分泌治疗反应患者中的疗效，包括对CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的反应和内分泌耐药性，以及T-DXd治疗进展后对PFS2的影响以及在不同肿瘤负荷患者中的疗效。图1. DESTINY-Breast06研究设计
研究结果显示，在CDK4/6抑制剂联合内分泌一线治疗至疾病进展的时间（TTP）＜6个月（14.0个月 vs 6.5个月，HR=0.38）、TTP 6-12个月（13.2个月 vs 6.9个月，HR=0.69）和TTP＞12个月（12.9个月 vs 8.2个月，HR=0.67）亚组中，T-DXd均相较于化疗有显著的PFS获益。同样，在原发性内分泌耐药（12.4个月 vs 6.6个月，HR=0.57）与继发性内分泌耐药（13.2个月 vs 9.5个月，HR=0.68）患者中，观察到中位PFS具有与TTP亚组一致的获益趋势。并且，在三类TTP亚组、原发性和继发性内分泌耐药人群中，T-DXd均观察到相比化疗更优的ORR、DOR获益。图2. 按照不同TTP以及原发性或继发性内分泌耐药进行分层的PFS结果
图3. 按照不同TTP以及原发性或继发性内分泌耐药进行分层的ORR和DOR结果
在意向治疗（ITT）人群中，T-DXd组的PFS2相比于化疗组具有显著优势（20.3个月 vs 14.7个月，HR=0.62，P图4. ITT和不同TTP亚组人群中的PFS2结果
根据不同肿瘤负荷进行分层的PFS分析显示，基线＜3个局部/转移病灶的患者中，中位PFS为15.3个月 vs 8.4个月，HR=0.55。基线≥3个局部/转移病灶的患者中，中位PFS为11.4个月 vs 7.2个月，HR=0.71，均与总人群具有一致获益趋势，并且T-DXd在较低肿瘤负荷患者中相对化疗的获益更为显著。图5. 按照肿瘤负荷进行分层的PFS结果
在安全性方面，≥3级治疗相关不良事件的发生率分别为：55.4% vs 42.4%（TTP12个月）；52.5% vs 42.5%（基线＜3个局部/转移病灶）；53.0% vs 45.7%（基线≥3个局部/转移病灶）。这一结果表明，在不同TTP和肿瘤负荷亚组中，T-DXd和化疗组的安全性特征均与总人群一致，整体安全性良好。图6. 不同TTP和肿瘤负荷亚组人群的安全性特征
总之，DESTINY-Breast06研究额外分析结果表明，T-DXd在治疗HR+/HER2低表达或超低表达转移性乳腺癌患者时相比化疗，不仅在主要终点PFS上展现出显著的疗效优势，而且在次要终点PFS2上也显示出了明显优势。这表明T-DXd不仅能在初始治疗中提供益处，而且在疾病首次进展之后不影响后续治疗的长期获益。此外，T-DXd在不同肿瘤负荷和进展速度的亚组中均显示出良好的疗效，且安全性和耐受性与整体研究人群一致，进一步确立了T-DXd作为HR+/HER2低表达和超低表达晚期乳腺癌患者内分泌治疗后的有效治疗选择。原发/继发性内分泌耐药后治疗尚未明确，T-DXd可为HR+/HER2低表达或超低表达晚期乳腺癌提供二线优选治疗策略既往研究显示，原发性内分泌耐药患者后续从内分泌联合靶向治疗中的获益有限，并大多数以化疗为主。有数据显示[7]，中国CDK4/6抑制剂经治患者选择化疗的比例高达73.5%，但是二线化疗的中位PFS仅为7.2个月，且不良反应发生率较高。对于继发性内分泌耐药患者而言，可能后续可从内分泌联合靶向治疗中获益。postMONARCH研究揭示了阿贝西利与氟维司群的PFS相较于安慰剂延长0.7个月[8]。PI3K抑制剂、AKT抑制剂和口服SERD对特定基因变异患者有效，但目前NGS检测普及程度有限。并且，国内mTOR抑制剂和HDAC抑制剂缺乏III期研究证据。因此，对于这类患者存在未被满足的需求，需要探索新的治疗方案。DESTINY-Breast06研究额外分析表明[1]，无论哪种内分泌耐药类型的HR+/HER2低表达或超低表达晚期乳腺癌患者，T-DXd均可显示出优于化疗的PFS获益。这一结果提示，T-DXd的获益人群或无需考虑既往内分泌治疗的耐药类型，可为HR+/HER2低表达或超低表达晚期乳腺癌提供二线优选治疗策略。T-DXd进展后，不影响后续治疗为HER2低表达或超低表达晚期乳腺癌患者带来长期获益尽管T-DXd在二线治疗中显示出显著的疗效，但仍有可能出现疾病进展。在DESTINY-Breast06研究T-DXd组停止试验方案治疗并接受后续抗肿瘤系统治疗的患者中，66.7%的患者接受化疗、26.0%接受内分泌治疗、7.8%接受ADC治疗和2.5%接受单克隆抗体治疗[1]。额外分析研究结果显示，T-DXd经治后的PFS2获益显著优于化疗组，这一结果表明T-DXd的获益可延续到后线，并且T-DXd前线使用后不影响患者后续治疗的长期生存改善。并且，DESTINY-Breast06研究显示T-DXd在不同肿瘤负荷的患者中均显示出一致的疗效优势,特别是在基线时少于3个局部/转移病灶的患者群体中，T-DXd治疗组的中位PFS达到了15.3个月，相较于化疗组，绝对获益提高了近7个月（HR=0.55）；与那些基线时有3个或更多局部/转移病灶的患者相比，T-DXd在低肿瘤负荷患者中的相对获益更为明显[1]。这一发现提示T-DXd不仅适用于肿瘤负荷较大的患者，而且也应该被考虑作为包括低肿瘤负荷患者在内的广泛患者群体的优先治疗方案，以实现患者生存获益的最大化。HER2检测助力精准诊疗，确立HER2低表达和超低表达界限标准随着DESTINY-Breast04和DESTINY-Breast06研究成果的公布，如何在病理报告中提示HER2低表达和HER2超低表达状态已成为当前热点讨论话题。本次更新的《乳腺癌HER2检测指南（2024版）》中指出临床医师和病理医师可通过病理报告中HER2 IHC评分结合ISH检测报告结果识别HER2低表达(IHC 1+或IHC 2+/ISH未扩增)患者；而HER2超低表达可报告为“HER2 IHC 0(存在细胞膜染色)”[9]。这种更为精细的报告方法，不仅有助于提高病理医生报告的可重复性，而且便于临床医生准确理解，进而制定更为合理的治疗策略。图7. HER2免疫组织化学检测判断标准
总之，研究结果显示，T-DXd相较于化疗显著延长了患者的PFS和PFS2，并在不同疾病进展速度、内分泌耐药类型和肿瘤负荷的亚组中保持了一致的安全性和耐受性。这一结果进一步验证了T-DXd为HR+/HER2低表达或超低表达晚期乳腺癌患者提供了新的二线优选治疗策略，也为HER2检测在精准诊疗中的重要性提供了进一步的证据。展望未来，随着HER2检测技术的进步和治疗策略的优化，期待更多临床研究结果公布为患者带来更精准和有效的治疗选择，推动乳腺癌精准诊疗发展。来源：医学界肿瘤频道
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