唐晓文教授团队引领移植创新路径——从“联合增效”的新型预处理

摘要：2024年12月7日至10日，第66届美国血液学会（ASH）年会在美国圣迭戈隆重召开，全球血液学专家学者齐聚一堂，共同对血液领域最新研究进展进行深入探讨与交流。在本届大会上，苏州大学附属第一医院唐晓文教授团队的7项研究被大会收录，其中2篇口头报告（O270、O

编者按：2024年12月7日至10日，第66届美国血液学会（ASH）年会在美国圣迭戈隆重召开，全球血液学专家学者齐聚一堂，共同对血液领域最新研究进展进行深入探讨与交流。在本届大会上，苏州大学附属第一医院唐晓文教授团队的7项研究被大会收录，其中2篇口头报告（O270、O683），以及5项壁报展示（P3384、P3493、P4197、P4284、P4836）。这些研究成果涵盖了急性髓系白血病、急性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤、CAR-T细胞治疗、造血干细胞移植等多个关键领域，全面而深入地展示了唐晓文教授团队在血液学领域的创新性探索与累累硕果。《血液时讯》特邀请唐晓文教授在ASH现场第一时间与广大同道分享2篇口头报告的研究成果及其临床意义，为推动血液学领域的进步与发展注入新的创新活力。

《肿瘤瞭望-血液时讯》：高危或r/r ALL患者allo - HSCT后复发问题严峻，目前迫切需要更为有效的策略。VA方案联合改良BuCy预处理方案对于临床实践中患者的治疗模式会产生怎样的影响？特别是在如何选择合适的患者进行这种联合治疗方面，您有哪些建议？

唐晓文教授：高危及难治/复发ALL患者群体，即便实施了异基因造血干细胞移植（allo-HSCT），其复发率依然居高不下，约50%至80%，尤其是早期复发的患者，在移植后移植物抗白血病（GVL）效应尚未显现之前，便因尚未深度清除的肿瘤负荷而出现复发。鉴于此，移植后复发的防范贯穿整个移植过程，是一个系统化的管理体系，涵盖了移植前预处理、移植物抗宿主病（GVHD）的预防性措施，以及移植后的维持、抢先干预治疗，全程化MRD（微小残留病变）的检测等多个环节，共同构成了防范复发的重要策略框架。其中，预处理方案的选择尤为关键。理想的预处理方案旨在增强抗肿瘤效果，同时避免对正常组织器官的额外毒性作用。因此，药物的遴选显得尤为重要，它需兼顾疗效与安全性，即能有效抑制肿瘤，又不加剧预处理带来的毒性反应，且最好具备广谱抗肿瘤活性，或能与传统的白消安+环磷酰胺（BuCy）预处理方案形成互补，通过不同的作用机制发挥作用。

本次研究中，我们团队采用了维奈克拉联合阿扎胞苷（VA）的非化疗方案，该方案针对肿瘤干细胞的氧化磷酸化代谢途径进行干预，有望从新的角度实现对肿瘤干细胞的深度清除。研究结果令人鼓舞，这类极高危患者移植后1年总生存率（OS）与1年总体生存（OS）和无白血病生存率（LFS）分别为94.1%和87.8%，1年累积复发率（CIR）为6.7%，1年非复发死亡率（NRM）为5.9%，充分验证了该方案的有效性，安全性和抗肿瘤效应，成为该研究的一大亮点。

O270：维奈克拉联合阿扎胞苷（VA）与改良白消安+环磷酰胺（BuCy）预处理方案后行异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）治疗高危或难治/复发急性淋巴细胞白血病的安全性与有效性：一项前瞻性、单中心、单臂临床试验

背景：异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）是高危或难治/复发（r/r）急性淋巴细胞白血病（ALL）患者的唯一治愈性治疗手段。然而，移植后复发仍是导致死亡的主要原因，其累计复发率（CIR）约为30%～50%。因此，为改善高危ALL患者allo-HSCT的预后，预防复发至关重要。强化清髓预处理是一种主要治疗手段，可最大限度减少残留白血病负荷，从而降低移植后疾病复发率。维奈克拉联合阿扎胞苷（VA方案）已显示出对多种血液恶性肿瘤具有协同抗肿瘤活性，尤其是对新诊断的高危ALL。此外，VA方案可破坏能量代谢并消除白血病祖细胞。因此，本研究旨在评估VA方案联合改良BC（BuCy）预处理方案治疗高危或r/r ALL患者接受allo-HSCT的安全性与有效性。

方法：2021年12月至2024年4月期间，纳入20例诊断为高危或r/r ALL的患者。所有患者接受为期7天的维奈克拉（200mg/d，第-17天至第-11天）和为期7天的阿扎胞苷（75mg/m²/d，第-17天至第-11天）治疗，联合改良BUC预处理方案，包括：第-10天给予司莫司汀（Me-CCNU）250 mg/m²/d，第-9天至第-8天每12小时给予阿糖胞苷2 g/m²，第-7天至第-5天每6小时给予白消安0.8 mg/kg，以及第-4天至第-3天给予环磷酰胺1.8 g/m²/d。对于匹配的亲缘供者和非亲缘供者，第-9天给予阿糖胞苷的剂量为2 g/m²/d。除匹配的亲缘供者外，第-5天至第-2天给予兔抗胸腺细胞球蛋白2.5 mg/kg/d。

结果：截至2024年4月，本研究纳入20例患者，中位年龄为30.5岁（范围：12-56岁）。所有患者均检测到高危细胞遗传学或分子学因素，如KMT2A重排、Ph样ALL、低二倍体及睾丸白血病。ALL患者在移植前均达到形态学完全缓解，其中19例（95%）患者维持微小残留病（MRD）阴性缓解。大多数患者（85%）接受单倍体相合供者移植。所有患者均实现造血恢复，中位中性粒细胞计数（ANC）植入时间为12天（范围：9-13天），中位血小板（PLT）植入时间为17天（范围：8-30天）。

中位随访时间为14.5个月（范围：2.6-31.1个月），期间1例患者在移植后9个月复发，另1例患者于移植后第222天因严重脓毒症死亡。1年总生存率（OS）为94.1%（95% CI：83.6%～100%）。1年无白血病生存率（LFS）为87.8%（95% CI：73.4%～100%）。1年CIR为6.7%（95% CI：6.7%～61.6%）。1年非复发死亡率（NRM）为5.9%（95% CI：0%～17.4%）。

30%的患者发生I-Ⅱ级急性移植物抗宿主病（aGVHD），无III-Ⅳ级aGVHD病例。3例患者观察到轻度慢性移植物抗宿主病（cGVHD）。最常见的非血液学不良事件（AEs）为I-Ⅱ级胃肠道问题，其中腹泻占45%，恶心占30%。未观察到更高级别不良事件或肝窦状隙阻塞综合征（VOD）。随访期末，巨细胞病毒（CMV）和EB病毒（EBV）激活的发生率分别为25%（20例中5例）和40%（20例中8例）。

结论：本研究表明，VA方案联合改良BUCY预处理方案在高危或难治/复发ALL患者中具有良好的耐受性，显著降低了复发率，并延长了长期生存期。

《肿瘤瞭望-血液时讯》：您能否为我们介绍一下研究中序贯输注抗CD19和抗BCMA CAR-T细胞治疗难治性免疫性血小板输注无效（riPTR）的背景和初衷？此外，您认为研究中最令人惊喜的发现是什么？

唐晓文教授：在临床实践领域，存在着诸多亟待解决且尚未得到妥善处理的临床需求，血小板输注无效（PTR）便是其中之一，其在临床工作中常常未得到应有的重视。特别是在白血病的治疗过程中，患者往往需历经化疗或移植，此过程不可避免地会引发全血细胞减少阶段。在此期间，血小板减少成为临床医生的关注重点，临床常规采用输注血小板及应用血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）予以治疗，其中血小板输注属于基础性治疗手段。然而，部分患者会遭遇血小板输注无效的状况，主要涵盖女性、多次妊娠、多次输血史、自身免疫疾病，以及因脾脏肿大、发热或药物介导等高危因素而导致血小板输注无效的患者。针对这部分患者，即便给予充足的血小板输注，其血小板计数仍难以提升，甚至可能急剧降至极低水平。在化疗或移植过程中，这些患者极易发生出血事件，其出血发生率、严重程度，治疗费用，住院时间，临床转归明显劣于非PTR患者，其中血制品消耗量，相较于非PTR患者高出8倍之多。在血液制品相对紧张的背景下，这一现象无疑造成了巨大的医疗资源浪费，同时也导致患者住院时间显著延长。更为严峻的是，部分患者甚至因此丧失接受移植或化疗等后续治疗的机会。在血细胞减少的关键时期，患者可能因出血事件，尤其是颅内出血而面临生命危险。长期以来，这一临床难题始终未能得到有效攻克。尽管尝试采用血浆置换、免疫吸附、CD20单抗或硼替佐米等方法以清除抗体，但仍有部分患者为难治性血小板输注无效。

鉴于此，我们团队将目光投向CAR-T细胞治疗策略。众所周知，B细胞与浆母细胞是抗体产生的主要靶细胞，而抗CD19 CAR - T和抗BCMA CAR - T能够有效对其进行清除。我们期望借助这两种治疗手段的联合应用，彻底清除产生抗体的B细胞、浆母细胞以及长寿命浆细胞，阻止新生抗体（包括抗HLA和抗HPA抗体）所致危害。

在本研究过程中，我们收获了令人振奋的成果，可谓达成“一箭三雕”之效。其一，CAR-T治疗能够100%成功清除血小板相关抗体，使得患者在后续的化疗或移植治疗中，血小板输注无效的发生率大幅降低，甚至近乎完全杜绝，成功攻克了这一临床难题。

其二，对于血小板输注无效的患者，即便未来接受移植治疗，仍可能再次面临血小板输注无效的困境。更为关键的是，血小板输注无效患者体内通常存在大量抗人白细胞抗原（HLA）抗体，尤其是供者特异性抗体（DSA）。此类患者在移植后，极有可能出现移植物植入不良或血小板植入延迟等严重不良事件。因此，在移植前预先清除这些抗体，不仅能够保障移植过程中血小板输注的顺利实施，还可确保移植物的顺利植入，降低植入功能不良（PGF）、血小板植入延迟乃至移植物排斥的风险。

其三，在我们的临床研究中，纳入了9例急性髓系白血病(AML)患者以及3例急性淋巴细胞白血病(ALL)患者，中位随访33.5个月，91.7%的患者处于持续的分子水平缓解状态，无病生存中，意味着对于白血病患者通过两种CAR-T细胞的序贯输注，不仅能够有效清除抗体，还可进一步清除微小残留病变（MRD），这意味着在清除抗体的同时，实现了更为深度的缓解，从而降低了移植后的复发风险，

相信这一治疗策略在未来拥有着极为广阔的应用前景，尤其在自身免疫性疾病、伴有供者特异性抗体的异基因造血干细胞移植以及实体器官移植等领域，若能通过多中心、前瞻性的临床研究，进一步确证其在临床治疗中的有效性和安全性，这一策略无疑将获得更为广泛的推广与应用，有望为更多患者带来新的治疗希望。

O683：序贯输注抗CD19和抗BCMA CAR-T细胞：一种治疗难治性免疫介导血小板输注无效的有前景的治疗策略

背景：免疫介导的血小板输注无效（iPTR）是血液恶性肿瘤患者面临的一项具有挑战性、高成本且危及生命的难题。难治性iPTR（riPTR）对多种治疗方法如治疗性血浆置换、大剂量免疫球蛋白（IgG）和利妥昔单抗（rituximab）具有抵抗性，这可能是由于异体特异性B细胞和长寿命浆细胞未能被完全清除所致。因此，本研究采用了序贯输注抗CD19和抗B细胞成熟抗原（BCMA）嵌合抗原受体（CAR）T细胞来治疗riPTR。

方法：在这项前瞻性单臂临床试验中，患有riPTR的患者接受了鼠源性抗BCMA CAR-T细胞和鼠源性抗CD19 CAR-T细胞的联合治疗，剂量为2×107细胞/公斤体重。评估了该治疗的疗效和安全性。本研究已在clinicaltrials.gov注册（标识符：NCT04846439）。

结果：12例riPTR患者接受了CAR-T细胞治疗，中位随访时间为33.5个月（范围：13.5-34.5个月）。在这12例患者中，抗人白细胞抗原（HLA）抗体最大平均荧光强度（MFI）值的中位数从CAR-T细胞输注前的15319（范围：10807-20374）下降了91.1%，至输注后4个月的1369（范围：997-2923）（P=0.0001）。CAR-T细胞输注后4个月，MFI>5000的抗HLA I类抗体的中位数从输注前的18（范围：3-41）显著下降至0（范围：0-0）（P=0.0005）。所有患者体内的抗HLA抗体均在CAR-T细胞治疗后5个月内转为阴性，并持续阴性至目前最长已达30.5个月。

CAR-T细胞治疗后，7天内血小板输注量和血小板计数低于10×109/L的持续时间均显著降低。同时，所有患者14小时校正计数增量（CCI）显著增加，且未出现14小时CCI低于5×109/L的情况。所有患者的riPTR均得到完全纠正，且在后续化疗或移植过程中未再发生。所有接受移植的患者均成功实现了中性粒细胞和血小板的植入。无患者出现≥3级细胞因子释放综合征。所有患者均出现短暂的≥3级血细胞减少。仅有2例患者（16.7%）发生感染。所有不良事件均是可逆且可控的。

结论：CAR-T细胞治疗在治疗riPTR和清除异体抗体方面表现出良好的耐受性和高度有效性，使其适用于抗体介导的疾病。

《肿瘤瞭望-血液时讯》：这两项研究成果为血液肿瘤治疗领域提供了新视角。结合当前血液肿瘤治疗的发展趋势，您认为这两项研究为未来治疗策略的发展提供了哪些启示？同时，您对这两种疗法在未来进一步优化和大规模应用有哪些期望和展望？

唐晓文教授：我认为未来的医疗发展将趋向于多种治疗手段的综合运用，广泛涵盖新型药物及创新治疗方式。以我们的临床研究为例，我们团队率先在ALL的移植治疗中引入了维奈克拉与阿扎胞苷的组合，充分展示了该组合在不同治疗领域中的跨界潜力与应用前景。此外，关于CAR-T细胞治疗与移植的结合，我们团队则深入研究了如何利用CAR-T细胞有效清除移植过程中的“拦路虎”，以期提升移植的植入成功率，提高移植后的总体生存。这些研究结果印证了未来治疗模式的多元化趋势，可能涵盖化疗、放疗、靶向治疗、免疫治疗、CAR-T细胞治疗及移植等多种手段。通过灵活运用这些治疗手段，并根据患者的具体情况制定个体化的治疗方案，有望为患者带来更大的治疗效益，甚至延长无病生存期，显著提升生存质量。

唐晓文教授团队壁报展示

摘要号：3384

英文标题：Bird Regimen Followed By Anti-BCMA CAR T-Cell Immunotherapy As First-Line Therapy for Newly Diagnosed Multiple Myeloma: A Prospective, Single-Arm, Phase 3 Trial

中文标题：Bird方案序贯抗BCMA CAR-T细胞免疫疗法作为新诊断多发性骨髓瘤的一线治疗：一项前瞻性、单臂、3期临床试验

第一作者：周越，陈娟

通讯作者：唐晓文，吴德沛

研究概述：多发性骨髓瘤（MM）早期出现微小残留病（MRD）阴性的缓解，被认为与更好的预后密切相关。2008年对新诊断MM（NDMM）患者评估了Bird方案（克拉霉素、来那度胺和地塞米松），显示出良好的疗效和耐受性且无神经毒性。BCMA CAR-T细胞疗法在复发/难治性MM（RRMM）患者中发挥了显著疗效，但尚未作为NDMM的一线治疗。在本研究中，为了最大程度减少化疗的副作用、尽早实现严格完全缓解（sCR）并改善NDMM患者的OS、PFS以及生活质量，采用Bird方案作为诱导治疗以降低肿瘤负荷，随后采用BCMA CAR-T细胞疗法作为一线治疗，是否进行自体干细胞移植（ASCT）则根据患者意愿决定。结果显示，Bird方案序贯抗BCMA CAR-T细胞疗法可诱导NDMM患者深度且早期缓解，即使对于高危患者也具有良好耐受性，为NDMM提供了一种新的一线治疗选择。

摘要号：3493

英文标题：VA Combined with Mbucy Conditioning Regimen Followed By Allo-HSCT Can Improve Survival of High-Risk AML Patients: A Prospective, Single-Center, Single-Arm Clinical Trial

中文标题：VA方案联合改良白消安/环磷酰胺（mBUCY）预处理方案序贯异基因造血干细胞移植（Allo - HSCT）可提高高危急性髓系白血病（AML）患者的生存率：一项前瞻性、单中心、单臂临床试验

第一作者：崔巍

通讯作者：唐晓文，吴德沛

研究概述：异基因造血干细胞移植是高危急性髓系白血病（AML）唯一的治愈性治疗手段。由于高危AML患者的生存率较低，复发仍然是移植后死亡的主要原因。因此，优化预处理方案以降低复发率并提高移植后的总生存期是必要的。维奈克拉和阿扎胞苷（VA）的组合可破坏AML患者的能量代谢并靶向白血病干细胞。因此，我们评估了VA方案序贯改良BuCy（VA-mBuCy）作为高危AML预处理方案的安全性和有效性。结果表明，VA-mBuCy预处理方案序贯Allo-HSCT是一种有效的方案，能够为高危AML患者，尤其是MRD阳性患者提供更好的OS。

摘要号：4197

英文标题：Chemotherapy-Free Induction with Venetoclax and Azacitidine, Followed By Tandem CD19/CD22 CAR-T Cell Therapy As First-Line Treatment in Newly Diagnosed High-Risk Philadelphia Chromosome-Negative Acute Lymphoblastic Leukemia: A Prospective, Single-Center, Single-Arm, Phase 2 Trial

中文标题：维奈克拉联合阿扎胞苷（VA）无化疗方案诱导后序贯 CD19/CD22 双靶点CAR - T疗法作为新诊断高危费城染色体阴性急性淋巴细胞白血病的一线治疗：一项前瞻性、单中心、单臂、2期试验

第一作者：郦梦云

通讯作者：唐晓文

研究概述：急性淋巴细胞白血病的高危遗传学亚组与诱导失败率、持续可检测微小残留病（MRD）发生率较高以及预后不良相关。抗凋亡 Bcl - 2家族蛋白已被确定为多种高危ALL亚型（包括KMT2A重排、Ph样和亚二倍体B - ALL）的关键促存活因子。维奈克拉在ALL的临床前和临床研究中，与低甲基化或常规化疗联合使用时已显示出抗白血病作用。靶向CD19/CD22 的CAR - T细胞疗法在复发/难治性B - ALL中已证明具有可控的安全性和显著疗效，实现了较高的MRD阴性率。本研究显示，维奈克拉和阿扎胞苷联合的无化疗诱导方案后序贯CD19/CD22双靶点CAR - T细胞疗法在新诊断高危费城染色体阴性ALL患者中显示出显著疗效。与R/R ALL相比，CRS的发生率和严重程度较低，表明其安全性更有利，支持该方案作为新诊断高危费城染色体阴性ALL患者一线治疗选择。

摘要号：4284

英文标题：How to Improve the Efficacy of Venetoclax and Azacitidine（VA）for Newly Diagnosed Acute Myeloid Leukemia？a Prospective, Single-Center, Single-Arm, Phase 2 Trial for New Diagnosed AML

中文标题：如何提高维奈克拉和阿扎胞苷对新诊断急性髓系白血病的疗效？一项针对新诊断AML患者的前瞻性、单中心、单臂II期临床试验

第一作者：李雪锴

通讯作者：唐晓文，吴德沛

研究概述：维奈克拉与阿扎胞苷的联合方案仅约60%的缓解率，并且有一小部分高风险患者无法实现缓解，如存在TP53突变、11q23异常、t(8,21)以及单核表型的AML等。因此，如何提高维奈克拉与阿扎胞苷（VA）作为新诊断AML诱导治疗方案的疗效是必要的。该研究显示，VA联合HAAG方案作为新诊断AML患者的诱导治疗是有效且耐受性良好的。此外，与VA方案相比，这种新型方案在不良风险和FAB-M4/M5亚型的患者中显示出更高的CR率。

研究概述：复发的t(8;21)(q22;q22.1）急性髓系白血病患者预后不佳，治疗选择有限。为解决这一难题，我们评估了CD19 CAR-T疗法在这类患者中的有效性和安全性。我们近期的一项回顾性研究首次报道了两例t(8;21) AML患者对CD19 CAR-T疗法有良好反应，表明该领域取得了显著进展。本前瞻性单中心临床试验旨在进一步评估CD19 CAR-T细胞疗法在CD19阳性的复发t(8;21)(q22;q22.1) AML患者中的安全性和有效性。研究显示，CD19 CAR-T细胞疗法是复发CD19阳性t(8;21) AML的一种有前景且可控的治疗方法，为疾病缓解提供了潜在的新策略，并具有可接受的安全性特征。此外，该研究结果还强调了维持治疗在维持缓解和改善长期预后中的重要性。