摘要:尽管近年来免疫检查点阻断(ICB)疗法在癌症治疗中取得了显著进展,但仍有许多患者无法获益于这类疗法。肿瘤细胞会通过各种机制逃避免疫系统的攻击,导致对ICB的耐药性。因此,开发新的治疗策略以提高癌症免疫治疗效果至关重要。
尽管近年来免疫检查点阻断(ICB)疗法在癌症治疗中取得了显著进展,但仍有许多患者无法获益于这类疗法。肿瘤细胞会通过各种机制逃避免疫系统的攻击,导致对ICB的耐药性。因此,开发新的治疗策略以提高癌症免疫治疗效果至关重要。
受体相互作用蛋白激酶1(RIPK1)是一种重要的细胞信号分子,参与调节细胞命运和炎症反应。RIPK1的 泛素化支架功能 在肿瘤微环境中发挥作用,导致对ICB的耐药性,所以靶向RIPK1的泛素化支架功能可能会提高癌症免疫治疗效果。
近日,贝勒医学院王津教授团队在Nature Communications上发表论文,他们开发出一种靶向RIPK1的PROTAC分子 (名为LD4172) ,该分子在体外和体内均表现出强效、选择性的RIPK1降解作用,且降解RIPK1会引发免疫性细胞死亡,增强肿瘤浸润淋巴细胞反应,并使雌性C57BL/6J小鼠的肿瘤对抗PD1疗法敏感。这项研究为开发新的癌症免疫治疗药物提供了新的思路。
研究人员首先设计、合成了一系列RIPK1 PROTAC库,包括不同的RIPK1 binder、linker、E3 ligase,经细胞活性初步筛选后,确定了最优化合物——含10个亚甲基linker的LD4172。
图1. RIPK1 PROTAC的设计和筛选
然后,研究人员发现,LD4172在多种癌细胞系中表现出高效的RIPK1降解活性,且在Jurkat和B16F10细胞中可以快速降解RIPK1,并在去除药物后24小时开始再合成。这些数据表明,LD4172是一种有效的RIPK1降解剂,在体外具有快速且持续的作用。
此外,研究者通过实验阐明了LD4172与RIPK1的结合情况,发现LD4172可以诱导RIPK1与VHL形成三元复合物。
图2. LD4172可强效、高度特异性降解RIPK1
接下来,研究人员发现,LD4172可以促进TNFα刺激的B16F10细胞凋亡,并释放HMGB1等免疫原性细胞死亡相关分子。
LD4172在体内具有快速清除、较长半衰期、较低的吸收率和较高的组织分布的特点。此外,RIPK1敲除的B16F10肿瘤对抗PD-1治疗更敏感,且LD4172可以增强抗PD-1治疗的抗肿瘤效果。
图3. LD4172与抗PD-1药物协同抑制肿瘤生长
最后,研究人员发现,LD4172可以增强CD4+ T细胞、cDC1和巨噬细胞的浸润,并增加CD8+ T细胞的活性。此外,LD4172和抗PD-1联合使用可以增加免疫细胞增殖相关细胞因子(如IFN-γ和IL-2)的产生。
总结来说,该研究开发了一种新型RIPK1降解剂LD4172,通过实验证明了RIPK1降解剂在癌症免疫治疗中的应用潜力。LD4172可以通过降解RIPK1增强抗肿瘤免疫,并与抗PD-1联合使用抑制肿瘤生长。这项研究为开发新的癌症免疫治疗药物提供了新的思路,并为克服对ICB的耐药性提供了新的策略。
注:文章配图均来自参考资料[1]
参考资料:
[1]Xin Yu et al. Development of a RIPK1 degrader to enhance antitumor immunity. Nature Communications(2024)
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来源:小赵讲科学