摘要：ROS1（c-ros-肉瘤致癌因子-受体酪氨酸激酶）基因融合在非小细胞肺癌（NSCLC）中发病率为1.5%~2.6%[1-2]，多见于年轻、不吸烟、肺腺癌女性患者[2]。ROS1抑制剂的问世，显著提升ROS1阳性NSCLC患者生存获益。随着靶向治疗逐渐成为我国
前言
ROS1（c-ros-肉瘤致癌因子-受体酪氨酸激酶）基因融合在非小细胞肺癌（NSCLC）中发病率为1.5%~2.6%[1-2]，多见于年轻、不吸烟、肺腺癌女性患者[2]。ROS1抑制剂的问世，显著提升ROS1阳性NSCLC患者生存获益。随着靶向治疗逐渐成为我国ROS1阳性NSCLC患者一线治疗首选[3]，基因检测率及检出率不足、脑转移控制不佳、颅内控制及其伴随风险难以平衡、靶向治疗耐药等问题也日益显现，亟需引入新一代强效、高选择性ROS1抑制剂以更好地应对临床挑战。本文将深入探讨当下ROS1融合突变NSCLC患者未尽之需，以期为ROS1阳性NSCLC治疗策略优化带来新启示。挑战1：ROS1基因融合检出率有待进一步提升
《2024中国ROS1融合阳性非小细胞肺癌诊疗现状分析》显示，仅57.1%医生表示其肺腺癌患者ROS1融合检测率超过90%，且其中部分患者因首次基因检测假阴性导致ROS1诊断延迟[3]，延误患者治疗。精准检测NSCLC中的基因融合，对于高效筛选可从相应靶向治疗中获益的患者至关重要。目前，临床常用ROS1融合基因检测方法包括荧光原位杂交（FISH）、免疫组织化学（IHC）、即时荧光定量聚合酶链反应（qRT‑PCR）以及第二代测序（NGS）。其中，IHC检测因阳性判读标准不统一，且阳性诊断容易受到瘤种差异以及正常组织干扰[4]，往往仅用于ROS1 融合初筛，阳性结果需其他检测方法验证。qRT‑PCR检测简便快速且具有较高的灵敏度和特异性，但此方法高度依赖标本RNA质量[5]，即需足够大的引物组以涵盖所潜在的所有融合基因，且无法识别未知种类的融合基因[4-5]。鉴于存在大量潜在的ROS1融合基因变异亚型，qRT‑PCR检测应用较为局限，且费用较为高昂。FISH是ROS1融合检测的“金标准”[4-5]，但易漏检GOPC-ROS1融合。此外，FISH检测依赖人工判读，对诊断医师经验要求较高，且检测费用较高。当FISH和IHC判读融合基因结果不一致时，NGS是有效的确诊方案，且适用于靶向治疗耐药后再次活检患者。其中，基于DNA和RNA水平的二代测序（DNA-based NGS和RNA-based NGS）均可用于 ROS1融合基因检测，仅应用DNA-based NGS检测ROS1融合易发生漏检，结合RNA-based NGS可将ROS1基因融合检出率提升34.1%[6]。未来，DNA-based NGS结合RNA-based NGS一次性同步检测基因融合技术或将成为首选检测方法，广泛应用于临床实践，以进一步提升ROS1基因融合检出率。挑战2：ROS1阳性NSCLC脑转移灶控制率有待进一步提升
ROS1阳性NSCLC患者的脑转移发生率较高，36%的患者初次确诊时已发生脑转移，且47%接受克唑替尼的患者在治疗中出现颅内病灶进展[7]。脑转移作为导致NSCLC患者死亡的主要原因，使NSCLC脑转移患者的治疗策略备受关注。克唑替尼是国内首款ROS1酪氨酸激酶抑制剂（ROS1-TKI），其全球Ⅱ期PROFILE1001和东亚人群Ⅱ期OO-121-01研究[8-9]结果显示，克唑替尼治疗ROS1阳性NSCLC的中位无进展生存期（PFS）分别为19.3个月和15.9个月，客观缓解率（ORR）为72%和71.7%，中位总生存期（OS）为51.4个月和44.2个月。然而，上述两项研究均缺乏克唑替尼治疗脑转移的颅内疗效数据。一项多中心、Ⅱ期METROS研究显示，相较于基线无脑转移患者，基线伴脑转移的ROS1阳性NSCLC患者应用克唑替尼的生存获益有限（mPFS为6.8个月 vs. 17.4个月；mOS为16.4个月 vs. 42.8个月）[10]。此外，在基线伴脑转移患者中，颅内客观缓解率（ic-ORR）为33.3%[11]。一项回顾性分析显示，诊断时无脑转移的ROS1阳性NSCLC患者在接受克唑替尼治疗20个月内出现脑转移的累计发生率超过50%，这意味克唑替尼缺乏对神经系统的保护作用[7]对中枢神经系统（CNS）渗透性差是克唑替尼治疗中易发生脑转移的主要原因[7]，提升药物对CNS渗透性主要通过增加血脑屏障通透性或降低外排率等方式实现，如增加药物亲脂性、增加药物分子刚性（即具有多环的体系和少量的可旋转键）、减小pKa等方式。因此，亟需高效入脑且强效控制脑转移灶的ROS1-TKIs。挑战3：ROS1-TKIs颅内活性提升的同时应兼顾安全性和耐受性
近年来，具有CNS渗透性的ROS1-TKIs所带来的颅内抗肿瘤活性有所提高，使ROS1-TKI初治伴脑转移患者的ic-ORR提高至60.9%~89%[13-17]，ROS1-TKI经治伴脑转移患者的 ic-ORR提高至18.8%~50%[13-17]。纵览CNS渗透性高的ROS1-TKIs最新研究数据，药物所带来的颅内缓解可能会伴随着更高的神经系统不良事件（NAEs）发生率，如头晕（可高达62%[16]）、共济失调等；同时可伴随患者对ROS1-TKIs治疗耐受性下降，如治疗相关不良事件（TRAEs）导致减量的发生率升高（可高达38%[16]），均不利于ROS1阳性NSCLC患者充分从ROS1-TKIs治疗中获益。探究其背后可能存在的作用机制有利于开发兼具较高CNS渗透性与较低CNS毒性的ROS1-TKIs药物以改善这一现状。原肌球蛋白受体激酶（TRK）包括TRKA、TRKB和TRKC，TRK的激活与神经系统的发育和维持密切相关[18]，因此抑制TRK所带来不良反应主要体现在神经系统。非选择性抑制TRKA/TRKB/TRKC受体可引起头晕或共济失调、戒断疼痛、感觉异常，其中TRKB/C抑制可引起头晕或共济失调[18-20]。由此可见，非选择性抑制TRKB和TRKC可能是临床中应用ROS1/NTRK抑制剂导致NAEs发生的原因。因此，亟需能更好地兼顾颅内疗效与应用安全性的新一代ROS1-TKIs。图1 抑制TRK所观察到的NAEs
挑战4：获得性耐药难以避免且处理棘手
ROS1-TKIs耐药机制主要包括在靶耐药机制（ROS1融合激酶结构域突变）和脱靶耐药机制（如下游通路激活、旁路信号传导、表型变化）。目前针对基因融合的NSCLC靶向药物多样，不同靶向药物常出现的耐药位点有异。在靶耐药发生率约为50%~60%[4]，包括G2032R、D2033N、S1986Y 和L2026M 等突变类型，其中溶剂前沿突变G2032R更常见（约占30%-40%）[21-22]。一项大型多中心回顾性研究显示，对于既往接受过克唑替尼或洛拉替尼治疗的患者进行靶向治疗后基因检测发现，G2032R是两组中最常见的耐药突变类型[23]。此外，一项探索NTRK或ROS1阳性实体瘤患者接受恩曲替尼治疗前后基因组特征的研究发现，26%的ROS1阳性患者在接受恩曲替尼治疗后出现在靶耐药，且耐药突变类型主要为G2032R和F2004C/I[24]。由此可见，在发生G2032R突变情况下，肿瘤不仅对克唑替尼耐药，还可能会对恩曲替尼及洛拉替尼耐药。因此，亟需新一代可克服更广泛耐药突变ROS1-TKIs。总结
ROS1-TKIs的出现显著改善ROS1阳性NSCLC患者整体预后，并成为该类患者一线标准治疗。近年来，随着ROS1-TKIs在临床实践中应用持续深入，我国ROS1阳性NSCLC患者的诊疗已得到大幅提升,但随之而来的一系列应用挑战也日益严峻。目前，ROS1基因融合的实际基因检测率及相关检测技术均有待提升，DNA-based NGS结合RNA-based NGS检测技术有望成为首选检测方法。对于ROS1阳性脑转移NSCLC患者，脑转移灶控制率仍有待进一步提升，且需要更佳的治疗药物或策略以更好地平衡脑转移治疗获益与风险。此外，尽管靶向治疗的耐药问题难以避免，但深入探索其耐药机制有利于进一步优化耐药后治疗策略。未来，期待强效、高选择性、更强脑渗透性以及可克服更广泛耐药突变的新一代ROS1-TKIs涌现，为ROS1阳性NSCLC患者点亮长生存新曙光。专家简介
周彩存 教授
主任医师、教授、博士生导师
上海市东方医院肿瘤科主任，肺癌免疫研究室主任，临床药理机构主任
同济大学医学院肿瘤研究所所长
国际肺癌研究协会（IASLC）候任主席
中国医促会胸部肿瘤学分会 主任委员
中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专委会 主任委员
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会 主任委员
上海市抗癌协会肺癌分子靶向和免疫治疗专委会 主任委员
中国医师协会肿瘤分会 常委
上海市抗癌协会 副理事长
上海市医师协会肿瘤分会 副会长
上海市医学会肿瘤分会 副主任委员
专家简介
李玮 教授
同济大学附属东方医院肿瘤科 副主任医师 博士
CSCO临床研究专家委员会委员
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会委员
中国医药创新促进会抗肿瘤药物临床研究专委会委员
中国医疗保健国际交流促进会胸部肿瘤分会委员
上海市抗癌协会青年理事会青年理事
上海市抗癌协会分子靶向与免疫治疗专业委员会委员
上海市抗癌协会肿瘤呼吸内镜学专业委员会委员
擅长：胸部肿瘤的个体化精准诊疗、肿瘤创新药物早期临床试验、肺部肿瘤的消融治疗参考文献：（向上滑动阅览）
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编辑：Cynthia
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