摘要：嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T）治疗复发难治大B细胞淋巴瘤，在多项国际多中心临床试验中展现出卓越疗效。浙江大学医学院附属第二医院钱文斌教授团队在国际上首次应用表达IL-7和CCL19的第四代CD19 CAR-T治疗复发难治大B细胞淋巴瘤，随访五年以上，也展
嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T）治疗复发难治大B细胞淋巴瘤，在多项国际多中心临床试验中展现出卓越疗效。浙江大学医学院附属第二医院钱文斌教授团队在国际上首次应用表达IL-7和CCL19的第四代CD19 CAR-T治疗复发难治大B细胞淋巴瘤，随访五年以上，也展现出优异的长期疗效和安全性。提示大B细胞淋巴瘤已进入细胞免疫治疗时代，患者的预后和治疗格局都发生了巨大改变。
但CAR-T疗法仍存在一些局限，如仍有患者不能从该疗法持久获益，相关不良事件如细胞因子释放综合征（CRS）、免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）等严重毒副作用可威胁生命，自体CAR-T制备周期长，部分患者制备失败或在等待中疾病进展失去治疗机会。因此，探索新的联合治疗、桥接治疗，对CAR-T疗法疗效提升显得至关重要。
CAR-NK疗法是一种非常有潜力的通用型CAR免疫细胞疗法。NK细胞作为非常重要的先天免疫细胞具有以下优势：（1）无需抗原递呈直接靶向杀伤肿瘤细胞；（2）细胞因子释放水平和细胞因子谱也不同于T细胞，毒副作用相对较小；（3）异体NK细胞输注几乎不导致移植物抗宿主病（GVHD）；（4）NK细胞来源广泛，可以来源于外周血、脐血和诱导性多能干细胞（iPS细胞）等。
浙江大学医学院附属第二医院血液病科在钱文斌教授带领下，构建了新型的脐带血CD19 CAR-NK，通过优化预处理方案和多次输注的模式，获得较好的临床疗效，且患者未出现严重细胞因子释放综合征或免疫效应细胞相关神经毒性综合征。因此，浙大二院提出了以脐带血来源CD19 CAR-NK这一通用型细胞免疫疗法做桥接和先头兵，提升后续CD19 CAR-T的疗效这一设想，并启动了相关的临床试验，现带来几个典型病例的分享。
案例1
患者，男，67岁。
2022年1月份行颈部淋巴结活检证实为弥漫大B细胞淋巴瘤(non-GCB亚型)。
2022年2月份起R-CHOP方案6次后获得完全缓解。
2023年8月份再次复发，予R-GDP联合BTK抑制剂方案8疗程后获得完全缓解。
2024年6月份患者再次复发，完善评估后予脐带血来源CD19 CAR-NK序贯CD19 CAR-T，获得完全缓解，随访至今，患者持续完全缓解，下图为患者完全缓解时PET-CT。
案例2
患者，男，59岁。
2022年2月份立体定位活检证实为原发中枢弥漫大B细胞淋巴瘤。
2022年2月份起予利妥昔单抗、来那度胺联合甲氨蝶呤方案6疗程，获得完全缓解。
2022年9月份开始累及野放疗。
2022年11月份完成放疗后评估提示新发病灶。
2022年11月份起给予PD-1单抗、替莫唑胺和BTK抑制剂联合治疗，获得完全缓解后以BTK抑制剂维持治疗。
2024年5月患者再次复发，予利妥昔单抗、依托泊苷联合泊马度胺联合化疗2疗程无效。
2024年7月份完善评估后予脐带血来源CD19 CAR-NK序贯CD19 CAR-T，获得完全缓解，随访至今，患者持续完全缓解。
案例3
患者，女，59岁。
2022年7月份虹膜活检证实为高级别大B细胞淋巴瘤，同时累及纵隔等多发中枢以外部位。
2022年7月份起予R-CHOP、甲氨蝶呤联合BTK抑制剂方案获得缓解，后续以来那度胺维持治疗。
2023年7月份颅内及外周同时复发，予利妥昔单抗、来那度胺、BTK抑制剂联合甲氨蝶呤方案再次获得完全缓解。
2024年9月份再次颅内及外周同时复发，伴脑疝形成，予奥妥珠单抗联合格菲妥单抗桥接治疗后，予脐带血来源CD19 CAR-NK序贯CD19 CAR-T，获得完全缓解，下图为患者治疗前后头颅磁共振比较。
钱文斌 教授
教授、主任医师、博士生导师
浙江大学医学院附属第二医院血液内科主任兼生物治疗中心主任
科技创新2030国家重大项目首席科学家
中华医学会血液学分会委员
中国医师协会血液科医师分会委员
中国抗癌协会肿瘤血液病学/血液肿瘤专业委员会常委
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员
中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会副主任委员
浙江省医学会血液学分会主任委员
以第一/通讯作者在Cell Discovery, eClinical Medicine, Clin Cancer Res, Leukemia (2), Haematologica, Blood Cancer Journal, Cancer Communication, J Hematol & Oncol (2), Signal Transduction and Target Therapy, Cell Mol Immunol和Lancet Hematology等国际知名刊物发表论文90余篇
【CAR T细胞治疗NHL毒副作用临床管理指导原则】、【CAR-T细胞治疗淋巴瘤MDT全程管理专家共识】共同主编，清华大学出版社，2021年
【CAR-T细胞免疫治疗学】人民卫生出版社，2021年；【肿瘤生物细胞治疗病例精解】上海科学技术文献出版社，2024年，副主编
主持国家自然基金重点项目、原创探索项目和面上项目7项和浙江省重点研发计划等
作为负责人或主要成员获得国家科技进步二等奖2项、省科技进步一、二等奖近10项
刘辉 教授
主任医师，浙江大学医学院附属第二医院血液病区副主任
中华医学会血液学分会青年学组委员
浙江省医学会血液学分会委员
中国研究型医院学会生物治疗学专委会委员
中国医药生物技术协会精准医疗分会委员
中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会委员
浙江省中西医结合学会血液分会委员
浙江省免疫学会之江优秀青年学者
浙江省免疫不良反应监测中心成员
中华血液学杂志、中国临床案例成果数据库审稿专家
Blood中文版青年编委、Cancer中文版CAR-T治疗分册编委
长期从事血液系统恶性肿瘤的临床诊疗，尤其擅长恶性淋巴瘤的规范化诊疗。
研究方向：淋巴瘤的精准靶向治疗。
承担国家自然科学基金1项，省级课题5项，在Clinical Cancer Research等国际高影响因子医学刊物发表SCI论文30余篇，作为主要成员多次获得浙江省科学技术进步二等奖。
审校：Moly
排版：Moly
执行：Baa，Cherry
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来源：灵科超声波