摘要：在医学研究的前沿领域，脑出血（ICH）一直是备受关注的焦点之一。作为一种常见且具有高病死率、高致残率特点的卒中亚型，脑出血给患者及其家庭带来了沉重的负担，也对全球公共卫生构成了严峻挑战。传统观念中，中枢神经系统被视为 “免疫特权” 器官，外周免疫细胞难以直接介
在医学研究的前沿领域，脑出血（ICH）一直是备受关注的焦点之一。作为一种常见且具有高病死率、高致残率特点的卒中亚型，脑出血给患者及其家庭带来了沉重的负担，也对全球公共卫生构成了严峻挑战。传统观念中，中枢神经系统被视为 “免疫特权” 器官，外周免疫细胞难以直接介入中枢炎性反应。然而，随着科学技术的不断进步，尤其是对大脑免疫特性的深入探究以及多光子活体成像等新技术的广泛应用，人们逐渐认识到大脑与外周免疫系统之间存在着复杂而动态的交互联系。在此背景下，河南省人民医院张杰文、蒋超教授与郑州大学基础医学院王建教授、王君敏副教授带领的合作团队取得了一项重要突破，他们的研究成果发表于生物医学 1 区杂志《Theranostics》（最新影响因子：12.4），揭示了迷走神经 - 乙酰胆碱轴在脑出血预后中的关键调控机制，为脑出血的免疫调节治疗开辟了新的方向。
脑出血作为脑血管疾病中的危急重症，其发病机制复杂，涉及多种因素的相互作用。长期以来，由于血脑屏障的存在以及中枢神经系统特殊的微环境，人们普遍认为外周免疫细胞很难突破屏障直接参与中枢神经系统的炎性反应。这种传统认知在一定程度上限制了对脑出血病理生理过程的全面理解，也使得针对脑出血的治疗策略主要集中在控制出血、降低颅内压等方面，而对免疫系统在其中的潜在作用关注不足。
然而，近年来越来越多的研究证据开始挑战这一传统观点。多项研究发现，在脑出血发生后，中枢神经系统与外周免疫系统之间存在着广泛的信息交流和细胞迁移现象。外周免疫细胞可能通过多种途径突破血脑屏障，进入脑实质参与炎症反应过程，而这一过程与脑出血后的神经功能损伤和预后密切相关。因此，深入研究大脑与外周免疫系统之间的交互作用机制，尤其是寻找能够调节这一过程的关键因素，对于开发新的脑出血治疗方法具有重要意义。
河南省人民医院张杰文教授、蒋超教授和郑州大学基础医学院王建教授、王君敏副教授合作组成的研究团队，在神经科学和免疫学领域具有深厚的研究积累和丰富的经验。他们针对脑出血后中枢 - 外周免疫系统的交互作用及调控机制展开深入研究，旨在揭示其中隐藏的关键分子和信号通路，为脑出血的治疗提供新的靶点。
在实验设计方面，研究团队采用了一种先进的基因敲入型小鼠 ——KikGR 工具鼠。这种小鼠全身广泛表达 Kikume - Green 荧光蛋白，其独特之处在于经过近紫外光（350 - 420nm）照射后，荧光会从绿色转变为红色（Kikume - Red）。这一特性为研究人员提供了一种直观、动态的细胞追踪手段，能够清晰地观察到细胞在体内的迁移过程。
研究人员首先对 KikGR 小鼠进行了迷走神经离断术（或假手术）处理，随后对其肠系膜淋巴结进行光转换处理，并建立脑出血模型。通过这种方式，他们可以特异性地标记肠道免疫细胞，并观察在不同手术条件下（迷走神经离断或未离断）这些细胞在脑出血后的迁移轨迹。为了全面、准确地获取研究数据，研究团队综合运用了多种先进技术手段，包括小动物活体成像技术、组织学荧光检测以及流式细胞分析等。
活体成像技术揭示迁移动态利用小动物活体成像技术，研究人员能够实时、动态地观察小鼠头部及躯干部位红色荧光表达强度。在脑出血模型建立后，他们惊喜地发现，肠道免疫细胞可于脑出血急性期广泛迁移至血肿周围、软脑膜与颈深淋巴结等部位。这一现象直观地证明了脑出血后外周免疫系统与中枢神经系统之间存在着密切的细胞联系，打破了传统认知中两者相对隔离的观念。通过对不同时间点荧光强度的监测，研究人员还初步了解了肠道免疫细胞迁移的时间进程和分布规律，为进一步探究其机制奠定了基础。迷走神经离断对迁移的影响
为了明确迷走神经在这一过程中的作用，研究人员对比了迷走神经离断术组和假手术组小鼠的肠道免疫细胞迁移情况。结果显示，迷走神经离断可显著促进肠道免疫细胞的迁移。这一发现表明迷走神经在正常生理状态下可能对肠道免疫细胞的迁移具有抑制性调节作用，而当迷走神经受损时，这种抑制作用消失，导致肠道免疫细胞过度迁移至脑部。进一步的研究发现，迷走神经离断加重了脑出血后的预后不良，提示肠道免疫细胞的异常迁移可能与脑出血后的神经功能损伤密切相关。
已知 α4β7 与 αEβ7（CD103）整合素在免疫细胞的归巢和滞留过程中发挥着重要作用，尤其是在促进免疫细胞向肠道归巢并促使其滞留于肠道方面。在本研究中，研究人员发现迷走神经离断可显著增加浸润至出血脑部 α4β7 和 CD103 阳性免疫细胞的比例。这一结果提示迷走神经可能通过调节肠道免疫细胞表面整合素的表达来影响其迁移行为。当迷走神经受损时，整合素表达上调，使得肠道免疫细胞更容易离开肠道，迁移至脑部炎症部位。乙酰胆碱受体激动剂的逆转效应
为了验证这一假设，研究人员进一步观察了乙酰胆碱受体激动剂对肠道免疫细胞迁移的影响。实验结果令人振奋，乙酰胆碱受体激动剂可逆转迷走神经离断所导致的整合素表达上调和肠道免疫细胞迁移增加的现象。这表明迷走神经 - 乙酰胆碱轴通过调节肠道免疫细胞表面整合素的表达来抑制其迁移，从而维持免疫系统的稳态。这一发现为深入理解迷走神经在脑出血后免疫调节中的作用机制提供了重要线索，也为开发基于调节迷走神经活性的治疗策略提供了理论依据。促进肠道免疫细胞迁移及加重预后
为了进一步证实整合素在肠道免疫细胞迁移中的关键作用，研究人员使用了 β7 整合素功能拮抗性抗体（Etrolizumab）进行实验。结果显示，Etrolizumab 可促进肠道免疫细胞的迁移并加重脑出血预后。这一结果与之前关于整合素促进免疫细胞迁移的研究结果一致，进一步证明了 α4β7 与 αEβ7 整合素在肠道免疫细胞迁移过程中的重要性，也说明了抑制整合素功能可能对脑出血后的免疫炎症反应产生不利影响。联合用药实验结果分析
有趣的是，当乙酰胆碱受体激动剂联合 Etrolizumab 使用时，并不影响脑出血后被 Etrolizumab 所增强的肠道免疫细胞迁移。这一结果表明乙酰胆碱受体激动剂和 Etrolizumab 可能通过不同的机制调节肠道免疫细胞迁移，且乙酰胆碱受体激动剂对肠道免疫细胞迁移的抑制作用可能并非完全依赖于整合素途径。这一发现为进一步深入研究迷走神经 - 乙酰胆碱轴的调控机制提供了新的思考方向，也提示在开发针对脑出血的免疫调节治疗策略时，需要综合考虑多种因素的相互作用。为脑出血免疫调节治疗提供新策略
本研究的重要意义在于首次揭示了迷走神经 - 乙酰胆碱轴通过调控肠道免疫细胞表面 α4β7 与 αEβ7 整合素的表达，抑制肠道免疫细胞迁移，从而改善脑出血预后的机制。这一发现为脑出血的免疫调节治疗提供了全新的策略和思路。未来，研究人员可以基于这一机制，开发针对迷走神经活性调节或整合素信号通路干预的新型药物或治疗方法。例如，研发能够模拟乙酰胆碱作用的药物，激活迷走神经 - 乙酰胆碱轴，抑制肠道免疫细胞过度迁移；或者开发针对整合素的特异性拮抗剂或调节剂，精准调控肠道免疫细胞的迁移行为，减轻脑出血后的炎症反应，改善患者的预后。拓展对中枢 - 外周免疫系统交互作用的理解
此外，本研究还拓展了我们对中枢 - 外周免疫系统交互作用的认识。以往对于大脑与外周免疫系统之间的联系了解相对有限，而本研究通过揭示迷走神经在其中的关键调控作用，表明中枢神经系统可以通过神经 - 免疫调节网络影响外周免疫细胞的行为，进而影响自身的病理生理过程。这一发现为深入研究其他神经系统疾病中的免疫机制提供了重要的参考和借鉴，有助于推动神经科学和免疫学领域的交叉融合发展。
综上所述，河南省人民医院和郑州大学基础医学院合作团队的这项研究成果具有重要的科学价值和临床应用前景。它不仅为脑出血的治疗带来了新的希望，也为我们深入理解大脑与外周免疫系统的复杂关系打开了一扇新的大门。在未来的研究中，相信这一成果将继续引领相关领域的研究方向，为开发更加有效的神经系统疾病治疗方法奠定坚实的基础。
参考文献：
Fu, P., Zong, Y., Dai, Y., Zhu, L., Chen, S., Rastegar-Kashkooli, Y., Wang, J., Zhang, J., Wang, J., Jiang, C. (2024). Vagal innervation limits brain injury by inhibiting gut-selective integrin-mediated intestinal immunocyte migration in intracerebral hemorrhage. Theranostics, 14(19), 7383-7404.
来源：医学顾事