麦海强教授：塔戈利单抗为晚期鼻咽癌患者带来后线治疗全新选择，重塑晚期鼻咽癌治疗新格局

摘要：鼻咽癌是一种起源于鼻咽上皮细胞的恶性肿瘤，由于起病隐匿、恶性度高，超过70%的鼻咽癌患者在初诊时即为中晚期阶段，亟需有效治疗手段

*仅供医学专业人士阅读参考

麦海强教授深入剖析晚期鼻咽癌的治疗困境与进展

鼻咽癌是一种起源于鼻咽上皮细胞的恶性肿瘤，由于起病隐匿、恶性度高，超过70%的鼻咽癌患者在初诊时即为中晚期阶段，亟需有效治疗手段

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。近年来，免疫治疗是鼻咽癌治疗探索的热门方向，并在复发或转移性鼻咽癌的治疗中展现出巨大潜力，诸多免疫药物不断问世。其中，塔戈利单抗是首个获批鼻咽癌适应证的PD-L1单抗，为晚期鼻咽癌患者带来全新的治疗选择，将有望革新鼻咽癌的治疗格局

[2]。

基于此，医学界诚邀麦海强教授围绕晚期鼻咽癌治疗现状以及塔戈利单抗治疗鼻咽癌的进展与展望等话题发表真知灼见、畅谈学术观点，为临床医者带来启迪与思考。

鼻咽癌是来源于鼻咽黏膜上皮的恶性肿瘤，其具有明显的地域性，好发于中国南方及东南亚国家，中国新发病例约占全球新发病例的50%[3]。早期鼻咽癌预后较好，5年生存率为80%~95%，但晚期患者的5年生存率只有40%~50%[4]。与此同时，鼻咽癌易局部浸润和血行转移，15%~30%的鼻咽癌患者初诊或经过治疗后会发生远处转移或局部复发，是鼻咽癌治疗失败的主要模式；此类患者预后差，经放疗、化疗等传统治疗方案治疗的中位总生存期（OS）仅为10~15 个月[3]。因此，当前鼻咽癌治疗领域亟需能够改进疗效的新方案。相关研究表明，鼻咽癌的微环境有大量的免疫细胞浸润；同时，与其他肿瘤相比，鼻咽癌存在大量EB病毒（EBV）抗原；此外，多种免疫检查点分子均参与了鼻咽癌抗免疫应答的阻断。因此，上述免疫特征表明鼻咽癌患者适合接受免疫治疗，相关免疫药物的开发与获批正推动着晚期鼻咽癌的治疗阔步向前[3]。塔戈利单抗作为鼻咽癌领域首个获批的PD-L1单抗，为晚期鼻咽癌患者的治疗带来了全新的治疗选择。塔戈利单抗是一种创新人源化抗PD-L1单抗，其药物结构设计独特，兼顾多重优势：①具有高度稳定性，其稳定性是天然IgG4稳定性的100倍以上，同时不与其他IgG结合，不会介导免疫逃逸。②亲水性强：抗体在体内稳定性更好。③Fc段修饰去除抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）、补体依赖的细胞毒性（CDC）效应：Fc段采用L234A、L235A、 G237A定点突变改造，保证疗效和安全性[2]。

图1.塔戈利单抗药物设计

塔戈利单抗独特的药物结构确保了其优势的临床疗效和良好安全性，并在相关研究中得到验证。NCT03848286研究是一项单臂、开放、多中心II期研究，纳入了153例既往接受过一线含铂的联合化疗和二线接受过单药或者联合治疗失败的经组织病理学确诊的非角化性分化型或未分化型的复发/转移的鼻咽癌患者，给予塔戈利单抗单药（900 mg/次，D1，Q2W）治疗，直至确证的疾病进展或出现不可耐受的毒性或撤回知情同意。主要终点是独立影像评估（IRC）评估的客观缓解率（ORR），次要终点包括研究者评估的ORR、无进展生存期（PFS）、OS、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DOR）、至复发时间（TTR）[2]。

图2. NCT03848286研究设计

研究共计132例患者纳入全分析集（FAS），其中肝转移患者占比43.9%，既往接受过三线及以上化疗的患者占比 31.8%，入组前末次治疗距离研究首次给药间隔≤3个月的患者占比78%[2]。

表1.患者基线特征

数据截止至2021年7月13日，中位随访时间为21.7个月，经IRC评估的ORR为26.5%，中位PFS为2.8个月，中位OS为16.2个月[2]。

图3.疗效数据

在安全性方面，112例（73.2%）患者出现治疗相关不良事件（TRAE），23例（15.0%）患者发生≥3级TRAE。≥3级免疫相关不良事件（irAE）包括血小板计数减少（1.3%）、糖尿病（0.7%）、免疫相关性心肌炎（0.7%）、淋巴细胞计数减少（0.7%）、γ-GGT升高（0.7%）；未发生4-5级irAE[2]。

表2.安全性情况

该研究结果充分表明，塔戈利单抗后线治疗晚期鼻咽癌患者显示出良好的抗肿瘤活性且安全性良好，为鼻咽癌患者带来了全新的治疗选择[2]。

未来可期：塔戈利单抗布局复发或转移性（R/M）鼻咽癌一线领域

塔戈利单抗在鼻咽癌后线治疗的成功为其在一线治疗布局奠定了基础。由中国医学科学院肿瘤医院石远凯教授担任主要研究者（PI）的随机、双盲、多中心III期注册研究（NCT05294172研究）目前正在积极开展中，研究计划纳入291例经组织学或细胞学确诊为R/M鼻咽癌，且既往未接受过系统性治疗（包括免疫治疗）的患者，入组患者将按2:1的比例随机分组接受塔戈利单抗+吉西他滨+顺铂序贯塔戈利单抗 vs 安慰剂+吉西他滨+顺铂序贯安慰剂治疗，直至疾病进展或毒性不耐受或撤回知情同意或死亡或完成24个月塔戈利单抗治疗。

试验组患者在疾病进展后若仍可获益，可以继续使用塔戈利单抗单药治疗。同时值得注意的是，本研究允许交叉治疗，即对照组患者在IRC确认疾病进展后，可以交叉接受塔戈利单抗单药治疗。

该研究的主要终点为IRC采用RECIST1.1评价的PFS，次要终点包括：研究者采用RECIST1.1评价的PFS；IRC和研究者采用RECIST 1.1评价的ORR、DCR、DOR、TTR；OS、1年和2年OS率。