摘要：双特异性抗体指的是能同时靶向两个不同靶点的抗体，这一特性使得双特异性抗体能实现很多特殊的治疗作用。2024年，双特异性抗体终于迎来了大爆发，多个不同类型的双特异性抗体获批上市，有些甚至在头对头的临床试验中正面击败了曾经的抗癌“神药”。
转眼间新的一年已经来到。在过去的一年中，有不少重磅抗癌新药获批上市，今天我们就来盘点一下。
双特异性抗体指的是能同时靶向两个不同靶点的抗体，这一特性使得双特异性抗体能实现很多特殊的治疗作用。2024年，双特异性抗体终于迎来了大爆发，多个不同类型的双特异性抗体获批上市，有些甚至在头对头的临床试验中正面击败了曾经的抗癌“神药”。
01 依沃西单抗
获批时间：2024年5月
获批国家：中国
获批癌种：非小细胞肺癌
免疫治疗+抗血管治疗可以说是抗癌治疗中的一个经典组合，K药+仑伐替尼、T药+贝伐单抗等等都是免疫联合抗血管的成功案例。而依沃西单抗通过同时靶向PD-1和VEGF两个靶点，首次将免疫治疗和抗血管治疗集合到了一个药物之中。
今年5月，依沃西单抗在国内获批上市，用于联合培美曲塞和卡铂，治疗经EGFR-TKI治疗后进展的EGFR基因突变阳性的局部晚期或转移性非鳞NSCLC，成为全球首个上市的免疫+抗血管双特异性抗体药物。
随后，依沃西单抗还在PD-L1阳性晚期非小细胞肺癌一线治疗的III期临床试验中，头对头正面击败了免疫治疗的明星药物K药。这一临床试验的成功，或许能将癌症的免疫治疗带入一个新的时代。
02 塔拉妥单抗
获批时间：2024年5月
获批国家：美国
获批癌种：小细胞肺癌
塔拉妥单抗也属于广义的免疫治疗药物，但它的作用方式与依沃西单抗完全不同。
塔拉妥单抗的两个靶点分别是CD3和DLL3，它们一个是T细胞上的“激活按钮”，一个是癌细胞上的标志物。通过同时结合CD3和DLL3，塔拉妥单抗就能把T细胞带到癌细胞旁边，引导T细胞去杀伤癌细胞。
在I期DeLLphi-300研究中，接受10mg/2周剂量塔拉妥单抗二线治疗的小细胞肺癌患者，中位生存期达到了20.3个月，而此前的小细胞肺癌二线治疗的中位生存期只有5.8~9.3个月。这对于长期没有突破的小细胞肺癌治疗领域，可以说是近些年来最大的突破。
03 埃万妥单抗
获批时间：2024年8月
获批国家：美国、欧盟等
获批癌种：非小细胞肺癌
EGFR突变是非小细胞肺癌最重要的治疗靶点，EGFR靶向治疗已经极大的改善了EGFR突变非小细胞肺癌患者的治疗效果，但依然面临着肿瘤耐药的问题，，而c-met扩增正是EGFR靶向耐药的一个重要原因。
埃万妥单抗正是为接近EGFR耐药的问题而生，它同时靶向EGFR和c-met两个靶点，在奥希替尼耐药的患者中联合化疗取得了13.9个月的中位无进展生存期。而在EGFR突变非小细胞肺癌的一线治疗中，埃万妥单抗更是联合拉泽替尼，头对头正面击败了“神药”奥希替尼，中位无进展生存期比奥希替尼长了7个多月。（「核弹级」肺癌药物Ami双抗获批上市! 疗效优于奥希替尼, 还能应对靶向药耐药! 肺癌患者不容错过！）
04 泽尼达妥单抗
获批时间：2024年11月
获批国家：美国
获批癌种：胆管癌
在各类双特异性抗体中，泽尼达妥单抗是较为特殊的一个，因为它的两个靶点是HER2上的两个不同抗原表位。这一特点使得它能够更加精准的识别和攻击HER2阳性肿瘤，减少了肿瘤细胞通过HER2途径逃逸的可能。
在HERIZON-BTC-01研究中，泽尼达妥单抗二线治疗晚期HER2阳性胆管癌患者，客观缓解率达到52%，中位缓解持续14.9个月。泽尼达妥单抗也因此获得FDA批准上市，成为首个胆管癌的HER2靶向药[1]。
抗体偶联药物（ADC）也是近些年发展十分迅速的一类抗癌药，它通过抗体引导细胞毒性药物，实现对癌细胞的精准杀伤，有“魔法子弹”之称。2024年又有多个ADC新药获批上市。
01 德达博妥单抗和芦康沙妥珠单抗
获批时间：2024年12月/2024年11月
获批国家：日本/中国
获批癌种：乳腺癌
德达博妥单抗和芦康沙妥珠单抗都是靶向TROP2的ADC药物。这一靶点在包括乳腺癌、肺癌、尿路上皮癌在内的许多癌症中都有较高的中高表达率，是一个泛癌种靶点。
2024年中，德达博妥单抗在日本获批用于HR+HER2-乳腺癌的治疗，而芦康沙妥珠单抗在中国获批用于三阴性乳腺癌的治疗，为乳腺癌患者提供了更多的治疗选择。此外，这两种药物还均已提交了非小细胞肺癌适应症的上市申请，可能会在2025年获批新的适应症。
02 索米妥昔单抗
获批时间：2024年11月
获批国家：中国
获批癌种：卵巢癌、输卵管癌、腹膜癌
索米妥昔单抗是一个靶向叶酸受体α（FRα）的ADC药物。叶酸是一种水溶性B族维生素，在DNA的合成和甲基化过程中都有重要的作用。癌细胞由于快速的增殖，对叶酸的需求尤其高，包括卵巢癌在内的很多癌症都会高水平表达FRα，以增加叶酸的摄取。
在III期临床试验中，索米妥昔单抗治疗铂类耐药的FRα阳性卵巢癌患者，总生存期达到16.46个月，死亡风险较化疗降低33%，任意级别不良事件和严重不良事件的发生率也均低于化疗[2]。
这一药物在2022年时已经在美国获批上市，2024年终于登陆中国，惠及国内的患者。
小分子靶向药从第一个靶向药伊马替尼，到肺癌中广泛应用的各种EGFR TKI，再到索托拉西布让KRAS不再“不可成药”，小分子靶向药早就成为癌症治疗的一支重要力量。常温储存、口服用药的特点，更是让小分子靶向药的便利性远超大分子药物。2024年，又有几种新型的小分子靶向药诞生。
01 Imetelstat
获批时间：2024年6月
获批国家：美国
获批癌种：骨髓增生综合征
Imetelstat是全球第一种端粒酶抑制剂， 用于治疗低危骨髓增生异常综合征（LR-MDS）患者的输血依赖性贫血[3]。
端粒是DNA末端的一个结构，就像鞋带末端的塑料套，可以保护DNA不会降解。每次DNA复制时，端粒都会变短一截，这也造成正常细胞的增殖是有限的。而在无限增殖的癌细胞中，普遍存在端粒酶的上调，能够在DNA复制后恢复端粒的长度。
Imetelstat正是通过抑制端粒酶的活性，让癌细胞的端粒在增殖中不断缩短，以此来限制肿瘤的生长。临床试验中，Imetelstat可以让39.8%和28%的患者在8周和24周内摆脱输血，而安慰剂组的比例只有15%和3.3%。
02 Revumenib
获批时间：2024年11月
获批国家：美国
获批癌种：白血病
Revumenib是一个menin抑制剂，它可以组织支架蛋白menin和表观遗传调节剂KMT2A的相互作用，治疗KMT2A变异的急性白血病。
临床试验中，104名存在KMT2A易位的复发或难治性急性白血病患者在Revumenib治疗后，21.2%实现了完全缓解并伴有血液学恢复。
03 Vorasidenib
获批时间：2024年8月
获批国家：美国
获批癌种：胶质瘤
Vorasidenib是一个IDH1/2抑制剂。IDH1/2在神经胶质瘤中的突变率很高，几乎所有成年2级弥漫性胶质瘤患者都携带这两个突变。IDH1/2突变会导致2-羟基戊二酸的积累，引起DNA的羟甲基化，在癌细胞中造成广泛的影响。
III期临床研究中，331名IDH1/2突变的星形胶质细胞瘤或少突胶质细胞瘤患者在术后接受了Vorasidenib或安慰剂治疗，Vorasidenib组疾病进展或死亡风险较安慰剂组降低了61%[5]。Vorasidenib的获批也让胶质瘤的治疗进入了靶向治疗时代。
2024年是癌症治疗领域充满突破的一年。期待2025年能有更多的新疗法问世，让我们能离治愈癌症的目标更近一步。
参考文献：
[1]. https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-accelerated-approval-zanidatamab-hrii-previously-treated-unresectable-or-metastatic-her2
[2]. Moore K N, Angelergues A, Konecny G E, et al. Mirvetuximab soravtansine in FRα-positive, platinum-resistant ovarian cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2023, 389(23): 2162-2174.
[3]. https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-imetelstat-low-intermediate-1-risk-myelodysplastic-syndromes-transfusion-dependent
[4]. ssa G C, Aldoss I, DiPersio J, et al. The menin inhibitor revumenib in KMT2A-rearranged or NPM1-mutant leukaemia[J]. Nature, 2023, 615(7954): 920-924.
[5]. https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-vorasidenib-grade-2-astrocytoma-or-oligodendroglioma-susceptible-idh1-or-idh2-mutation
来源：咚咚肿瘤科