摘要：随着时间推移，1型糖尿病（T1D）的诊治领域持续发生着深刻变化。2024年，我们见证了许多重要的临床进展和创新成果，不仅提升了对T1D的认识，也为患者带来了更多希望。从新型胰岛素制剂的推出，到先进的细胞治疗技术的初步应用，再到机器学习与精准医学的快速发展，T1
年终盘点微专辑
罗说明 周智广
中南大学湘雅二医院代谢内分泌科 糖尿病免疫学教育部重点实验室
国家代谢性疾病临床医学研究中心 湖南长沙，410011
通讯作者：周智广
基金资助：四大慢病重大专项（2023ZD0509100）
随着时间推移，1型糖尿病（T1D）的诊治领域持续发生着深刻变化。2024年，我们见证了许多重要的临床进展和创新成果，不仅提升了对T1D的认识，也为患者带来了更多希望。从新型胰岛素制剂的推出，到先进的细胞治疗技术的初步应用，再到机器学习与精准医学的快速发展，T1D的防治手段日新月异。本文将回顾并总结2024年T1D临床热点与防治新进展的大事件，探索当前治疗中的挑战与机遇，为未来的研究与临床实践提供借鉴与启示。
一、化学诱导多能干细胞治疗：T1D精准医疗的新突破
2024年，天津市第一中心医院沈中阳、王树森团队与北京大学邓宏魁团队联合，首次应用化学重编程技术制备化学诱导多能干细胞（CiPSC）并分化为胰岛细胞，用于T1D治疗[1]。研究对象为一例罹患T1D长达11年的25岁女性患者，既往多次移植未能有效控糖。本研究利用患者脂肪组织获取CiPSC，经分化后制备胰岛样细胞，并移植至腹部前直肌鞘下，进行1年随访。
结果显示，移植第75天后，患者实现完全脱离外源性胰岛素依赖，血糖稳定，葡萄糖目标范围内时间（TIR）超过98%，糖化血红蛋白（HbA1c）降至非糖尿病水平（
二、自体多克隆扩增调节性T细胞治疗：新发T1D治疗探索
美国西雅图转化免疫学中心开展了一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅱ期临床试验，评估自体多克隆扩增调节性T细胞（ExpTregs）治疗新诊断T1D的安全性和初步疗效[2]。试验共纳入110例年龄8~17岁的新诊断T1D患者，分为高剂量组、低剂量组和安慰剂组，主要终点为治疗52周后餐后C肽水平的变化。结果显示，ExpTregs治疗总体安全，常见不良事件为轻度感染和注射部位反应，但在疗效方面，治疗组与安慰剂组之间的C肽水平、HbA1c和胰岛素用量无显著差异。虽然高剂量组在治疗后1周内观察到短暂的Treg增殖，但未能维持。分析显示，体外扩增率较高的Tregs可能有助于更好的胰岛功能保存。尽管单次剂量未能显著改变T1D病程，但该研究为Tregs的扩增生物学提供了重要线索，提示未来通过优化剂量、改进扩增工艺或联合其他治疗手段可能进一步提高疗效。
三、干细胞衍生胰岛β细胞移植：细胞治疗T1D优化新方案
一项开放标签的多中心Ⅰ/Ⅱ期临床试验评估了封装干细胞衍生胰岛β细胞（PEC-Direct）移植治疗T1D的效果[3]。10例胰岛功能完全丧失（C肽
组织学分析显示，移植后形成的β细胞质量仅占移植细胞总量的4%，但功能显著；α细胞比例较高，可能影响长期代谢效能。在安全性方面，主要不良事件为轻微手术疼痛，无移植排斥或严重并发症发生。该研究首次表明，通过优化移植剂量和设备设计，干细胞衍生β细胞可部分恢复T1D患者的血糖控制功能并减少胰岛素需求，显示出进一步提升治疗效果的潜力。
四、乌司奴单抗治疗：T1D的免疫干预新策略
英国卡迪夫大学联合伦敦国王学院等机构研究发现，针对IL-12/IL-23通路的单克隆抗体乌司奴单抗（Ustekinumab）可有效保护新发T1D患者的β细胞功能[4]。研究纳入72例年龄12~18岁的新诊断T1D患者，随机分为乌司奴单抗组和安慰剂组，治疗持续12个月。结果显示，52周时，乌司奴单抗组C肽水平显著提升49%，表明β细胞功能得到显著保护。免疫机制分析显示，该药物能显著降低T1D相关TH17.1细胞及其亚群的数量。在安全性方面，治疗耐受性良好，未见明显不良事件。本研究首次通过随机对照试验验证了IL-12/IL-23通路抑制在延缓T1D进程中的有效性和安全性，为靶向TH17.1细胞的免疫疗法提供了有力证据。乌司奴单抗因其特异性免疫调节作用和良好的安全性，未来有望用于T1D的早期干预或预防，但需进一步扩大样本量和研究长期疗效。
五、胰岛素周制剂Efsitora Alfa：减轻治疗负担的潜力选择
胰岛素周制剂Efsitora Alfa（Efsitora，BIF）通过与人类免疫球蛋白G2（IgG2）Fc片段融合，显著延长半衰期（约17天），实现每周一次的给药方案。美国明尼苏达州国际糖尿病研究中心开展了一项多中心、开放标签、随机对照的Ⅲ期试验，比较Efsitora Alfa和每日一次德谷胰岛素在692例成人T1D患者中的疗效与安全性[5]。
结果显示，两者在降低HbA1c方面非劣效（估计治疗差异0.052%），血糖达标时间相近，Efsitora Alfa起始空腹血糖更低。然而，Efsitora Alfa组2级及3级低血糖发生率高于德谷胰岛素组，尤其在治疗前12周，严重低血糖率10% vs. 3%。患者满意度方面，Efsitora Alfa组评分显著高于德谷胰岛素组。研究表明，Efsitora Alfa在血糖控制方面效果相当，注射频率显著减少，有助于减轻患者治疗负担和提高依从性。但需关注治疗早期的低血糖风险，并优化剂量调整。此研究为每周一次胰岛素的临床应用提供了重要依据，同时强调改进低血糖管理的重要性。
六、闭环胰岛素输注系统：新证据
1、高级混合闭环泵（AHCL）在妊娠期T1D管理中的初步成效
尽管尚未被批准用于妊娠期女性，MiniMed 780G等AHCL系统已显示出改善妊娠期T1D血糖控制的潜力。在比利时和荷兰开展的CRISTAL研究[6]，对95例妊娠10周左右的T1D孕妇进行了评估。结果显示，相较标准胰岛素治疗组，AHCL治疗组的夜间TIR显著增加（高出6.58%），低血糖发生率和血糖波动性显著减少，且患者满意度更高。研究未观察到意外不良事件，表明该系统在妊娠期安全有效，尤其在改善夜间血糖控制方面具有优势。
2、双激素闭环（FCL）系统在真实世界的长期表现
荷兰莱因州医院开展的一项多中心、前瞻性试验[7]评估了双激素FCL系统在T1D成人中的1年应用效果。这是针对FCL系统的迄今为止规模最大的一项真实世界研究，98.6%的受试者达到70%的TIR目标，治疗继续率为87.3%。结果显示，FCL系统在血糖控制、情绪困扰、健康状况及睡眠质量方面均有改善。其特点是不需要手动输入餐食或运动信息，也不需要计算碳水化合物摄入量，极大减少了患者的操作负担。
两项研究均凸显闭环胰岛素输注系统在提升T1D管理中的潜力。AHCL在妊娠期的应用表现良好，而FCL在日常护理中的长期优势明显。未来需要进一步研究，特别是FCL与现有治疗方案（如单激素闭环系统）的随机对照试验，以明确其相对疗效。
七、人工智能驱动的胰岛素剂量优化：新突破
针对高脂肪餐和餐后运动对血糖的复杂影响，加拿大麦吉尔大学团队开发了一种基于强化学习的决策支持系统——iBolusV2[8]。研究纳入15例每日多次胰岛素注射（MDI）治疗的成人T1D患者，通过多智能体与单智能体算法提供个体化胰岛素调整建议。结果显示，该系统显著改善了血糖控制。其中，高脂肪餐后，5小时血糖增量曲线面积（iAUC）降低90%，低血糖时间减少；餐后运动，5小时iAUC改善133%，低血糖时间显著缩短。患者对iBolusV2的接受率较高（高脂肪餐88%，运动87%），验证了该系统在门诊环境中应用的可行性。这是首次通过人工智能技术为高脂肪饮食和运动提供个体化胰岛素剂量调整，显现出改善血糖控制的潜力。未来需要更大规模的随机对照试验，进一步验证iBolusV2在不同人群中的适用性与长期效果。
八、T1D预测研究：新进展
1、机器学习推动T1D早期预测
英国卡迪夫大学研究人员利用初级医疗数据开发了基于26个预测因子的集成学习模型[9]。该算法在10%就诊记录中触发警报时，能在诊断前90天预警71.6%的T1D儿童，诊断时间平均提前9.34天。这项研究证明，机器学习技术可通过电子健康记录更早识别T1D儿童，潜在降低糖尿病酮症酸中毒（DKA）发生率及相关风险。未来需进一步验证其实际应用的可行性和效果。
2、动态标志物优化T1D风险评估
澳大利亚悉尼大学提出结合静态遗传风险评分（GRS）与动态生物标志物（胰岛自体抗体）的动态风险评分模型[10]。这一模型不仅能更准确预测T1D风险，还可评估新兴药物疗效，延缓或预防疾病发生，展示了优化现有预测手段的重要潜力。
3、胰腺体积预测T1D进展
德克萨斯大学研究表明，小胰腺体积与T1D更快进展至第3期相关[11]。通过对第1期和第2期T1D受试者的胰腺MRI检查发现，结合胰腺影像学与代谢指标可提升疾病进展预测能力。这一发现强调胰腺体积作为T1D早期风险标志物的价值，可能在治疗性试验中发挥作用。
结语
在2024年的发展历程中，T1D的防治研究已迈上新的台阶。尽管取得了许多突破，但仍有许多挑战亟待解决。通过持续创新、跨学科合作以及精准医疗的深入应用，我们有理由相信，未来T1D患者的生活质量将得到显著提升。随着科学技术的不断进步，我们期待更多针对个体差异化治疗方案的出现，为全球T1D患者带来更加个性化、有效的治疗手段。
参考文献
1. Wang S, et al. Cell. 2024 Oct 31; 187(22): 6152-6164.e18.
2. Bender C, et al. Sci Transl Med. 2024 May 8; 16(746): eadn2404.
3. Keymeulen B, et al. Nat Biotechnol. 2024 Oct; 42(10): 1507-1514.
4. Tatovic D, et al. Nat Med. 2024 Sep; 30(9): 2657-2666.
5. Bergenstal RM, et al. Lancet. 2024 Sep 21; 404(10458): 1132-1142.
6. Benhalima K, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2024 Jun; 12(6): 390-403.
7. van Bon AC, et al. Lancet Digit Health. 2024 Apr; 6(4): e272-e280.
8. Jafar A, et al. Nat Commun. 2024 Aug 3; 15(1): 6585.
9. Daniel R, et al. Lancet Digit Health. 2024 Jun; 6(6): e386-e395.
10. Joglekar MV, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2024 Jul; 12(7): 483-492.
11. Virostko J, et al. Diabetes Care. 2024 Mar 1; 47(3): 393-400.
来源：国际糖尿病