摘要：蛇年将至，喜庆迎新。2025年1月11日，全球首个且目前唯一口服胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）司美格鲁肽片（诺和忻®）中国上市会在北京隆重举办，国内外众多知名糖尿病专家学者齐聚一堂，共同见证GLP-1RA迈入口服时代的重要历史时刻！
蛇年将至，喜庆迎新。2025年1月11日，全球首个且目前唯一口服胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）司美格鲁肽片（诺和忻®）中国上市会在北京隆重举办，国内外众多知名糖尿病专家学者齐聚一堂，共同见证GLP-1RA迈入口服时代的重要历史时刻！
我国成人糖尿病患者人数已居世界首位，高达1.4亿[1]；经治疗的2型糖尿病（T2DM）患者血糖达标率有所提升，但仍不理想[2-5]；同时T2DM患者代谢负担沉重，综合达标率低[6]，疾病管理难度进一步增加。早期强化治疗，兼顾血糖、血压、血脂和体重的综合管理受到国内外权威指南一致推荐[7-9]。口服GLP-1RA为早期有效血糖管理、改善代谢负担提供了更多可能。
SNAC助力GLP-1RA口服给药，PIONEER全球研究夯实循证基础
诺和诺德临床药物开发高级副总裁Mads Frederik Rasmussen博士表示：“与注射制剂相比，口服制剂可能使患者更早开始治疗，提高接受度和依从性。为此，研发人员不断拓展口服治疗产品管线，以满足患者的治疗偏好并提高依从性。”
口服多肽研发挑战巨大，究其原因，多肽在胃肠道内被蛋白酶广泛降解和通过胃肠道屏障的吸收较差，导致其口服给药时生物利用度极低。而吸收促进剂SNAC {N-[8-(2-羟基苯甲酰基)-氨基]辛酸钠}是实现司美格鲁肽口服给药的关键，其通过增加局部pH抑制胃蛋白酶降解作用、维持司美格鲁肽单体状态以增强渗透性、增加膜流动性来增加跨细胞吸收，使司美格鲁肽片的生物利用度提高约100倍[10,11]。1期药代动力学研究显示，司美格鲁肽半衰期7天，每天口服给药可获得平稳的血药浓度曲线（图1）[10]。
图1. 单次给药后的司美格鲁肽片血药浓度曲线
司美格鲁肽片在欧美和日本等国家已临床应用多年，捷克布拉格临床和实验医学研究所糖尿病中心Martin Haluzík教授就全球研究数据进行了分享。全球Ⅲ期临床试验PIONEER（Peptide InnOvatioN for Early diabEtes tReatment，为糖尿病早期治疗进行的肽类创新）系列研究覆盖了T2DM的全病程管理，共纳入11 505例患者，验证了司美格鲁肽片在多种治疗背景特征的T2DM患者中的疗效和安全性，其中，包括大量T2DM早期患者，为口服司美格鲁肽的早期应用提供了循证依据（图2）[12-23]。
图2. PIONEER系列研究概览
PIONEER系列研究显示，早期应用司美格鲁肽片治疗可强效降糖，兼具多重代谢获益。与对照组相比，司美格鲁肽片显著降低HbA1c水平，降幅最高达1.5%（图3）[12]；显著提高HbA1c达标率，最高达80%[12]；显著减轻体重，最多达4.7 kg（图4）[15]；显著降低体重指数（BMI），可达1.8 kg/m2[15]；显著改善腰围，最多达4.7 cm[15]；显著降低收缩压，最多达7 mmHg[16]；并可调节血脂谱，显著改善总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平等血脂指标。
图3. 司美格鲁肽片早期应用，显著降低HbA1c水平
图4. 司美格鲁肽片显著减轻体重
上市后开展的多中心真实世界研究PIONEER REAL系列研究证实了在真实诊疗环境中起始应用司美格鲁肽片的疗效和安全性（图5）[24-26]。结果显示，司美格鲁肽片显著降低T2DM患者HbA1c水平，降幅最高达1.2%；显著减轻体重，最多达7.2 kg；显著改善患者治疗满意度；且安全性好。
图5. PIONEER REAL系列研究证实司美格鲁肽片的血糖控制情况和安全性
口服GLP-1RA助力中国T2DM早期血糖和代谢综合管理，安全性好
中国T2DM患者较西方人群β细胞功能更低[27]，平均BMI相对较低，相同BMI水平下糖尿病发生风险更高[28]。因此，国家药品监督管理局（NMPA）要求基于中国患者需求，确定药物境内上市临床试验。PIONEER 11、12研究是司美格鲁肽片的中国注册临床研究，受试者以中国人群为主（约占比75%），研究显示，中国人群应用司美格鲁肽片同样具有显著降糖和多重代谢获益（图6）[22,23]。
强效降糖：无论单药治疗还是联合二甲双胍治疗，中国T2DM患者使用司美格鲁肽片治疗26周的HbA1c降幅最高达1.6%，显著优于安慰剂组或西格列汀100 mg组。司美格鲁肽片还可显著提高血糖达标率，中国队列中HbA1c
显著减重：司美格鲁肽片14 mg单药或联合二甲双胍治疗26周后，T2DM患者体重降幅分别达2.6 kg和3.4 kg，均显著优于对照组。
其他代谢获益：司美格鲁肽片降低收缩压最高达4 mmHg，总胆固醇和LDL-C水平等血脂指标亦得到显著改善。
图6. 中国人群应用司美格鲁肽片具有显著降糖和多重代谢获益
司美格鲁肽片的安全性也已得到广泛研究的验证。其中，1~3期研究从4个维度证实了司美格鲁肽片的安全性与耐受性良好：①不良反应：单药治疗时严重不良事件发生率与安慰剂组相似[12,22]；最常见胃肠道不良事件为恶心和腹泻，多呈轻中度、一过性；无严重低血糖发生[22,23]；②特殊人群：肝功能损伤患者和轻中重度肾损伤患者均无需调整剂量[29]，上消化道疾病患者亦可使用[30]；③药物相互作用：与常用药物联用时，不增加新的安全性风险[31]；④其他风险：较安慰剂不增加肿瘤、胰腺炎、肾损伤等风险[12-16,18-21]。此外，心血管结局试验（CVOT）——PIONEER 6研究证实，司美格鲁肽片不增加T2DM高危人群心血管风险，具有心血管安全性[17]。Martin Haluzík教授说，进一步探究其心血管获益的SOUL研究正在进行，目前已披露主要结果，司美格鲁肽片显著降低成人T2DM患者主要心血管不良事件（MACE）风险达14%[32]。PIONEER REAL系列研究再次证实司美格鲁肽片的安全性，严重低血糖及严重不良事件发生率均低，胃肠道不良事件多为轻度[24-26,33,34]。
结语
司美格鲁肽片的成功研发是GLP-1RA从注射剂型向口服剂型发展的里程碑，其获批上市标志着GLP-1RA迈入口服时代。循证医学证据表明，司美格鲁肽片早期用于T2DM患者，不仅强效降糖，且兼具减重、降压、调脂等多重代谢获益。司美格鲁肽片有望引领中国口服降糖药治疗的新标准——以高效简便的治疗方案，帮助T2DM患者更早获益于GLP-1RA，助力血糖优质达标和代谢改善综合管理。
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来源：国际糖尿病