HER2阳性乳腺癌新药临床试验：ADC药物GQ1005

摘要：GQ1005是启德医药基于专有的酶促定点偶联技术和稳定开环连接子技术开发的一款靶向HER2的创新ADC药物。作为新一代HER2 ADC，GQ1005采用高透膜性拓扑异构酶抑制剂作为有效载荷，具有强大的旁观者杀伤作用，同时结合独特、稳定的连接子设计降低不良反应发

GQ1005是启德医药基于专有的酶促定点偶联技术和稳定开环连接子技术开发的一款靶向HER2的创新ADC药物。作为新一代HER2 ADC，GQ1005采用高透膜性拓扑异构酶抑制剂作为有效载荷，具有强大的旁观者杀伤作用，同时结合独特、稳定的连接子设计降低不良反应发生。临床前研究表明，GQ1005在多种异种移植肿瘤模型中展现出优异的抗肿瘤作用，且毒性比Enhertu明显降低，治疗指数更高。

2024年4月5日至10日，美国癌症研究协会年会（AACR 2024）在美国圣地亚哥盛大举办。启德医药在本届大会上首次公布了创新产品GQ1005在HER2表达或突变的晚期实体瘤患者中的I期临床试验（NCT06154343）初步结果。

在该试验中，共入组了46例HER2表达/突变的晚期实体瘤患者，其中以乳腺癌（18例）和肺癌（18例）为主。患者既往接受治疗的中位线数为3，86.4%的患者此前接受过抗HER2治疗。

截至2023年12月15日，在38例可评估患者中，1例达到完全缓解（CR），18例达到经确认的部分缓解（PR），11例病情稳定（SD），客观缓解率（ORR）为50%（19/38），疾病控制率（DCR）为78.9%（30/38），所有患者的6个月无进展生存率为43.0%。GQ1005在既往接受过多线治疗的HER2表达/突变的晚期实体瘤患者中显示出良好的抗肿瘤活性，且耐受性良好，安全性可控。

此外，本次大会进一步更新了GQ1005临床试验的新入组情况及安全性和有效性数据。截至2024年1月15日，共有116例患者入组，新的安全数据显示，GQ1005具有出色的安全性，试验期间≥3级的不良事件发生率≤20%。93.1%（108例）的患者在治疗期间至少发生过一次TRAE。最常见的TRAE为恶心、肝功能异常和骨髓抑制，这些不良事件均可控。

截至2024年3月8日，新疗效数据显示，在114例至少接受过1次肿瘤评估的患者中，ORR和DCR分别为43%和82.5%。HER2阳性乳腺癌（n=36）和HER2阳性胃癌（n=11）的ORR分别为66.7%和45.5%。

总的来说，GQ1005在所有剂量下均表现出良好的耐受性和可控的安全性，同时在HER2表达或突变的晚期实体瘤患者中表现出良好的治疗效应。

研究药物：注射用GQ1005（III期）

登记号：CTR20244790

试验类型：对照试验（VS 恩美曲妥珠单抗）

适应症：HER2阳性不可手术切除/转移性乳腺癌（二线及以上）

申办方：启德医药科技（苏州）有限公司

用药周期

注射用GQ1005的规格：100mg/瓶；用法用量：7.2mg/kg，静脉滴注；用药时程：每3周一次。

注射用恩美曲妥珠单抗的规格：100mg/瓶；用法用量：3.6mg/kg，静脉滴注；用药时程：每3周一次。

入选标准

1、能自愿签署知情同意书（ICF）者。

2、签署ICF时年龄18-75周岁（含上下限）的男性或女性。

3、ECOG PS体能状态评分为0~1分。

4、预计生存期≥3个月。

5、经病理组织学和/或细胞学确诊的乳腺癌患者，包括：a) 不可切除或转移性乳腺癌患者；b) 依据美国临床肿瘤学会（ASCO）/美国病理学会（CAP）的指南的评估方法，由中心实验室证实的HER2阳性表达。本研究中HER2阳性的定义：免疫组化（IHC）为2＋且经荧光原位杂交技术（FISH）或双重原位杂交（DISH）确认阳性，或免疫组化为3＋；c) 可提供符合要求的既往存档的或新近取得的肿瘤组织标本供中心实验室确认HER2状态（石蜡块、石蜡包埋切片或新鲜组织切片均可，基于最近的肿瘤组织样本，如果无法获得存档组织，则需要进行新鲜活检）；d) 在晚期或转移性阶段，接受过含曲妥珠单抗或已上市的曲妥珠单抗生物类似物或伊尼妥单抗为基础的方案后疾病进展，或在（新）辅助治疗（采用含曲妥珠单抗或已上市的曲妥珠单抗生物类似物为基础的方案）期间或结束后12个月内疾病进展或复发；e) 既往曾接受过紫杉类治疗；f) 既往针对局部晚期或转移性疾病的治疗线数≥1线且≤2线，在（新）辅助治疗（采用含曲妥珠单抗或已上市的曲妥珠单抗生物类似物为基础的方案）期间或结束后12个月内疾病进展或复发可作为一个治疗线数。

6、有经研究者确认的最近一次治疗期间或之后肿瘤疾病进展的影像学证据或治疗期间出现药物不耐受证据。

7、随机前28天内，经影像学证实，至少具有一个可测量病灶（根据RECIST1.1评估；注：不接受仅骨转移、皮肤病灶或仅中枢神经系统[CNS]转移作为可测量病灶）。

8、随机前4周内经超声心动图（ECHO）或多门控采集扫描（MUGA）测定的左室射血分数（LVEF）≥50%。

9、器官功能良好，在研究药物首次给药前7天内经实验室检查结果证实（检查前14天内未输血及血制品、未使用粒细胞集落刺激因子[G-CSF]及其他造血刺激因子）。

10、随机前有足够的治疗洗脱期。

11、女性受试者需符合以下条件：1）具有生育能力的女性受试者，首次用药前7天内的血清妊娠试验必须为阴性，必须同意从签署ICF开始至末次研究药物给药后至少7个月内采取可接受的避孕方法，且在这期间不会捐献卵子、不得哺乳。2）无生育能力（即生理上无妊娠可能），包括通过手术绝育（接受双侧卵巢切除术、双侧输卵管结扎术或子宫切除术）或绝经后（绝经定义为非治疗所致的闭经≥12个月，且具有相关临床特点[例如，年龄≥60岁]或促卵泡激素（FSH）和雌二醇水平在绝经后范围内）。

12、男性受试者的配偶或伴侣为有生育能力的女性，男性受试者也必须同意从签署ICF开始至末次研究药物给药后至少7个月内采取可接受的避孕方法，且在这期间男性受试者不会捐献精子。

排除标准

1、既往针对局部晚期或转移性疾病接受过T-DM1治疗。允许纳入既往（新）辅助治疗使用过且治疗结束后超过12个月才发生疾病进展的受试者。

2、既往接受过其他抗体偶联药物（ADC），如GQ1005、DS-8201、SHR-A1811、A166、FS-1502、MRG002、DS-1062、SKB264等。

3、伴有心脑血管功能障碍或有临床意义的心脏疾病，包括但不限于：1）随机前6个月内有心肌梗死病史或者肌钙蛋白水平与心肌梗死一致（制造商定义的心肌梗死界定的水平）、不稳定型心绞痛、有症状的充血性心力衰竭（CHF）（纽约心脏病协会[NYHA] II-IV级）；2）根据筛选时3次重复12导联心电图（ECG）检查的平均值，经Fredericia公式校正的QT间期（QTcF）延长至＞470ms（女性）或>450ms（男性）；3）随机前6个月内发生过需要药物治疗干预的心律失常（如：室性心动过速、II/III度房室传导阻滞等）。

4、随机前6个月内发生过动/静脉血栓事件，如脑血管意外（包括短暂性脑缺血发作、脑出血、脑梗塞）、深静脉血栓及肺栓塞等。

5、有临床意义的急慢性肺部疾病（例如，间质性肺炎[ILD]、肺部感染、肺纤维化和严重放射性肺炎），既往有过需要激素治疗的ILD/非感染性肺炎病史，或根据筛选时的影像检查怀疑上述肺部疾病或需要吸氧的受试者。

6、临床活动性脑转移，定义为未经治疗且有症状，或需要用类固醇或抗惊厥药物治疗以控制相关症状；新发现的脑转移未经局部或全身性抗肿瘤治疗、且距离随机间隔不足4周；存在脑膜或脑干转移。经治疗的无症状脑转移且不需要类固醇治疗的受试者，如果他们已经从放射治疗的急性毒性中恢复，则可以纳入本研究。

7、已知对研究药物（GQ1005和/或T-DM1）的活性成分、制剂中的非活性成分或其他抗体类药物严重过敏。

8、既往多柔比星暴露量＞360mg/m^2（或当量）。注：等效药物包括表柔比星＞720mg/m^2、米托蒽醌＞120mg/m^2、伊达比星＞90mg/m^2，超过360mg/m^2多柔比星当量的阿霉素脂质体或其他蒽环类药物。如果使用了一种以上蒽环类药物，则累积剂量不得超过360mg/m^2多柔比星当量。

9、需要静脉用抗生素、抗病毒药物或抗真菌药物治疗的活动性感染。

10、需要系统治疗（如使用皮质类固醇或免疫抑制药物等）的活动性自身免疫性疾病；无法控制的糖尿病（糖化血红蛋白≥8%）、药物控制不佳的高血压（收缩压≥150mmHg和/或舒张压≥110mmHg）；有明确的神经或精神障碍既往史或现病史，且依从性差者，包括癫痫或痴呆等。

11、活动性原发免疫缺陷，包括人类免疫缺陷病毒（HIV）抗体检测阳性。

12、活动性乙肝或丙肝感染。活动性乙型肝炎定义为为乙肝表面抗原（HBsAg）和/或乙肝核心抗体（HbcAb）阳性且HBV DNA≥2000IU/mL；活动性丙型肝炎定义为HCV抗体阳性且HCV-RNA定性结果阳性，或HCV抗体阳性且HCV-RNA＞定量上限）。如果基线时检测到HBV DNA（即高于检测下限），则需要在开始研究药物治疗前至少7天开始预防性抗病毒治疗且需要同意每月进行一次DNA检测（或根据当地乙型肝炎专家建议治疗和随访）。

13、5年内患有多种原发性恶性肿瘤或同时患有其他活动性恶性肿瘤，但已充分切除的非黑色素瘤皮肤癌、已治愈的原位肿瘤或对侧乳腺癌除外。

14、既往抗肿瘤治疗的毒性未恢复，定义为毒性（脱发除外）尚未恢复至≤1级（NCI-CTCAEv5.0）或基线水平。对于有慢性2级毒性（如2级周围神经病变）的受试者根据研究者与申办者的讨论以及达成的一致意见，可能有资格参与本研究。

15、伴有临床症状的需要进行引流的胸腔积液、心包积液或腹腔积液，不需要引流积液或引流积液后稳定2周及以上的患者可以入组。

16、随机前30天内接受减毒活疫苗。

17、既往或当前存在任何伴随疾病、治疗或实验室检查异常的证据，研究者认为可能危害受试者安全性或混淆试验结果或干扰受试者参与依从性。

18、研究者认为存在不适合参加本研究的其他情况。

研究中心

安徽蚌埠、合肥

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