摘要：腹腔镜胆囊切除术(LC)已成为治疗胆囊结石的金标准，然而部分患者术后会出现胆囊切除术后综合征(PCS)，且根据国内外研究显示其发病率较高，这仍是一个重要的临床问题。PCS病因复杂，涉及胆道解剖结构改变、代谢异常、菌群失衡等多种因素，甚至与恶性肿瘤息息相关。其临

文章来源：国际外科学杂志，2024，51（12）

摘要

腹腔镜胆囊切除术(LC)已成为治疗胆囊结石的金标准，然而部分患者术后会出现胆囊切除术后综合征(PCS)，且根据国内外研究显示其发病率较高，这仍是一个重要的临床问题。PCS病因复杂，涉及胆道解剖结构改变、代谢异常、菌群失衡等多种因素，甚至与恶性肿瘤息息相关。其临床症状也表现不一，甚至隐匿发病，PCS严重降低了患者的生活质量，带来的相关并发症还会威胁患者的远期健康。为了促使外科医师严格把控LC指征，加强对PCS的认识，本文简要探讨了该综合征的症状、病因及相关治疗。

1 胆囊切除术后综合征研究现状

随着腹腔镜技术在胆囊切除术中的普及应用，手术方式更加微创，但PCS的发生率并未显著降低，其病因、发病机制以及有效的治疗方法仍是当前临床和研究的重点。PCS可能在术后数月或者数年出现，症状可由精神应激、饮酒、进油腻性食物等因素所诱发。PCS严重影响了患者术后的生活质量，同时与多种恶性肿瘤关系密切。目前的研究探讨了多种可能的病因，其中包括胆道解剖结构改变、代谢改变、菌群失衡、Oddi括约肌功能障碍(Sphincter of Oddi dysfunction，SOD)、胆汁反流等。多种因素可能共同作用导致PCS的发生。目前PCS的治疗主要以药物对症治疗为主，如抑酸、解痉镇痛、补充消化酶等，以及精神心理治疗等辅助治疗方式，必要时才考虑内镜或手术治疗，治疗方式应根据PCS具体表现形式选择。

2 胆囊切除术后综合征的流行病学研究

国内学者报道PCS发病率为10%～30% [ 2 ]，国外文献报道PCS发病率高达40%，且不同性别发病率存在差异，女性多于男性，女性患者PCS发病率为43%，而男性患者为28% [ 3 ]。意大利的一篇文献显示PCS发病率为10%～15% [ 4 ]。尼泊尔针对LC术后1周PCS的发病率作了一项研究，显示43.3%的LC患者术后1周发生PCS，年龄大于60岁且伴有基础疾病的术后女性患者比其他患者更容易发生PCS [ 5 ]。随着时间的增加，PCS的患病率会有所下降，考虑到随访时间长短对发病率统计的差异，这可能是部分研究PCS发生率较高的原因，同时一部分学者对PCS的定义理解不同致使纳入PCS的样本量出现差异，也会影响统计结果。性别可能是PCS的危险因素之一。

3 胆囊切除术后综合征的常见症状、病因及治疗策略

PCS不是某种单一疾病，而是指胆囊切除术后的一系列症状，其可能是胆囊病理症状的延续，也可能是新症状的发展。目前认为PCS可能由胃肠道和胆道的器质性或功能性疾病引起。一般来说PCS是一种初步诊断，其临床表现多种多样，甚至有些患者症状不典型，往往诊断困难。应当根据患者的具体症状结合胆囊切除史，排除其他疾病，根据其PCS下属具体不同疾病的诊断标准予以诊断。

3.1 胆囊切除术后消化功能异常

LC术后腹泻、腹胀和腹痛是PCS的常见症状。这类症状多是非器质性的，通过胃肠镜、CT等检查往往无法发现异常。胆囊一旦被切除就无法进行突击性的胆汁排泄，导致胆汁在肠道中的浓度下降，从而影响患者消化脂肪的能力。胆囊切除术后无法储存胆汁酸，导致未浓缩的胆汁缓慢释放到小肠中。餐后胃肠道反射引起胆汁从小肠大量运动到结肠，导致胆汁酸介导引起腹泻，称为胆汁酸性腹泻。研究数据显示，胆囊切除术后的腹泻发生率约为15.30% [ 6 ]，而据Feng等 [ 7 ]的观点，有5%～12%的患者在手术后会出现腹泻，且部分患者术后不缓解或成为新发症状。胆囊切除术后的慢性腹泻不仅令患者感到腹胀，还降低了他们对油腻食物的耐受能力，这些症状在生活质量上对患者产生了广泛的影响，尤其对那些因慢性腹泻而工作受限的人群。哥本哈根大学医院临床代谢研究中心的一项临床试验比较了利拉鲁肽和考来维仑在减少胆囊切除术后腹泻患者排便频率方面的疗效，并表明了利拉鲁肽的优越性 [ 8 ]。利拉鲁肽在减少大便频率方面的优势明显，考虑将利拉鲁肽作为胆汁酸腹泻的潜在新治疗方式，不过还需要更大规模的验证性试验来证明其优越性。如果术后腹泻明显，还需考虑是否合并其他疾病，如炎症性肠病等，结合影像学、胃肠镜等检查以及排便频率和大便性状等进行综合诊断。

胆囊切除术后患者一部分有持续性或阵发性的腹痛，一项多中心、随机、平行对照、非劣效性试验结果显示，约40%的患者在LC术后仍然遭受腹痛等不适，即使严格限制LC手术指征也不能降低患者术后疼痛的发生比例 [ 9 ]。排除胆总管结石、胰腺等其他原因后，胆源性腹痛主要原因是SOD造成的，胆囊切除术后，胆囊与Oddi括约肌之间原有的协调作用受到破坏，括约肌呈痉挛状态，胆汁不易排出，胆总管扩张，管壁张力增高，出现腹痛，其中胆总管壁的张力在疼痛发生中起"扳机"作用 [ 10 ]。吗啡-新斯的明激发试验、肝胆核素显像、Oddi括约肌压力测定是SOD的重要检查方法，其中Oddi括约肌压力测定是诊断SOD的金标准。根据《胆囊切除术后常见并发症的诊断与治疗专家共识(2018版)》 [ 10 ]所示，现SOD的诊断采用罗马Ⅳ标准，必须包括以下所有条件：(1)符合胆源性疼痛的诊断标准；(2)肝脏转氨酶升高或胆总管扩张，但非同时存在；(3)无胆管结石或其他结构异常。支标准有：(1)淀粉酶或脂肪酶正常；(2)Oddi括约肌压力测定异常。SOD确诊后轻型患者可临床观察或药物治疗。迄今为止临床常用的主要药物包括钙通道阻滞剂、解痉药和硝酸酯类等，它们可以放松Oddi括约肌并调节基础压力。匹维溴铵是一种胃肠道高选择性的钙通道拮抗剂，它能有效地抑制Oddi括约肌的痉挛，其作用强度与剂量呈正比，并且能够降低胆总管压力，药物不良反应轻，其安全性等同于安慰剂 [ 10 ]。保守治疗无效可行内镜下十二指肠乳头括约肌切开术(Endoscopic sphincterotomy, EST)，而对于既往基于Milwaukee分类的Ⅲ型SOD，多项高证据水平的研究获得相似的结果，患者随机分配到EST组或假干预组，其结果认为EST治疗Ⅲ型SOD相比假干预组并不能有效减轻疼痛 [ 11 , 12 ]，且EST存在出血和胰腺炎等并发症的风险。EST不是一种有效的针对Ⅲ型SOD治疗方法的发现对临床实践具有重大意义，因为它应用于成千上万的患者，这项发现能避免大量不必要的EST，对于Ⅲ型SOD首选药物治疗。有研究指出，机器人单孔胆囊切除术与单孔LC和常规多孔LC相比，术后疼痛管理方面表现更佳，额外镇痛注射次数更少，术后疼痛评分更低 [ 13 ]。这种疼痛可能与皮肤切口的长度有关，切开的皮肤越轻，皮肤损伤、神经损伤和炎症反应损伤就越轻，疼痛就越轻。机器人平台由于其可活动的关节具有高度的灵活性和准确性，可在小孔下进行精细操作。但是从经济学角度来看机器人单孔胆囊切除术费用会比腹腔镜更昂贵，因此，在选择花费更高的治疗费用亦或是选择更好的术后疼痛缓解两者之间需要权衡。

腹胀是术后胃肠道功能障碍的常见症状之一，胃肠道功能障碍通常是由于术中对胃肠道进行广泛操作、全身麻醉时间延长、腹腔内残留CO 2气体过多、组织休克延长以及其他全身并发症所导致，这种并发症表现出一系列症状，包括腹胀、排便延迟、肠梗阻、胃肠道出血、肠源性感染甚至多器官功能障碍综合征。LC术后腹胀、腹泻等消化功能紊乱症状在排除其他器质性疾病的前提下，可以通过补充消化酶、促进胆汁排泄、肠道钙离子拮抗剂等药物对症治疗 [ 10 ]，一项多中心回顾性研究结果显示，接受西甲硅油治疗的患者比不使用西甲硅油患者在LC后24 h和48 h的腹胀缓解率均更高(49.2%比34.7%、83.9%比74.8%)，首次肛门排气时间更短 [ 14 ]，西甲硅油可有效缓解早期腹胀，促进LC后胃肠功能恢复，特别是对于胆囊结石、术前腹胀、长时间全身麻醉的患者。术后尽早下床活动也可促进患者胃肠道气体清除，缓解腹胀，不仅能促进术后胃肠道功能早期恢复，其在预防深静脉血栓形成、肺部感染等方面上仍有裨益。胆囊切除术后腹胀的发生具有多因素性，因此其预防和治疗应更具包容性。

3.2 胆汁反流性胃炎

PCS的部分患者可能表现为胆汁反流性胃炎，胆汁、胰液等十二指肠内容物反流破坏保护胃黏膜的黏液-碳酸氢盐屏障，导致胃酸侵蚀损伤胃黏膜，这可能会引发一连串病理改变，导致肥大细胞脱颗粒、水肿、血管充血和小凹增生，以及其他特征性组织病理学改变 [ 15 ]，临床症状包括慢性腹痛、胆汁性呕吐、体重减轻等。有研究显示，胆囊切除患者较未切除患者胆汁反流性胃炎患病率显著提高，差异有统计学意义，尤其是在肥胖、糖尿病人群中 [ 16 ]，肥胖是PCS的危险因素 [ 17 ]。胆囊切除术后，胆道系统的解剖结构变化会导致胃肠功能紊乱，术后患者体内的缩胆囊素含量增加和Oddi括约肌的张力丧失会破坏正常的胆汁循环，进而引发胆汁在肠胃系统中的逆流而损伤胃黏膜 [ 18 ]。多项研究结果显示，胆囊切除术与胆汁反流性胃炎之间存在显著相关性 [ 19 , 20 , 21 ]，胆囊切除是其独立危险因素。生活压力、焦虑等精神因素会影响内脏敏感性和胃肠动力，胆汁反流引起的不适症状也会造成精神压力，从而导致恶性循环。这可能与异常的情绪活动和压力通过脑-肠轴的反馈作用调节胃肠激素的合成与释放，从而导致胃十二指肠协调运动障碍相关。LC术后的胆汁反流还可能引起胃肠上皮化生，与食管胃结合部癌、Barrett食管之间存在显著关联 [ 22 ]。食管阻抗pH监测可同时检测酸反流和非酸反流，胃镜检查及胃液抽吸、核素肝胆显像对胆汁反流性胃炎的诊断有重要意义。患者一旦被确诊为胆汁反流性胃炎后，可应用具有胆酸结合作用的胃黏膜保护剂(如碳酸铝镁等)，以及促胃肠动力药和(或)质子泵抑制剂、熊去氧胆酸等 [ 23 ]，对保守治疗效果不佳者可行胆总管空肠Roux-en-Y吻合术以消除反流。

3.3 胆囊切除术后代谢综合征

胆囊切除术后代谢综合征(Metabolic syndrome, MetS)属于PCS之一，被WHO定义为以腹部肥胖、胰岛素抵抗、高血压和高脂血症为特征的病理状态。根据美国国家胆固醇教育计划成人治疗小组标准 [ 24 ]，除腰围外，有以下3种或3种以上代谢异常的受试者被诊断为代谢综合征：(1)腹部肥胖(腹围：男性≥90 cm，女性≥85 cm)；(2)血压升高(收缩压≥130 mmHg或舒张压≥85 mmHg)；(3)高密度脂蛋白胆固醇降低(男性

3.4 非酒精性脂肪肝病

非酒精性脂肪肝病(Nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)在PCS中较为常见，NAFLD已成为全球最普遍的肝脏疾病，但尚未得到足够的重视。流行病学研究显示，中国截至2018年有超过2.4亿人患有NAFLD，占全球NAFLD人口的20%以上，从1999—2018年，NAFLD的患病率增加了8%～9%，总患病率达到了29.1%，而且中国人对NAFLD存在遗传易感性 [ 36 ]。NAFLD主要表现为肝细胞内中性脂质(主要为甘油三酯)蓄积，导致肝细胞脂肪样变；如进一步炎性坏死和纤维化改变则可进展为非酒精性脂肪性肝炎(Nonalcoholic steatohepatitis, NASH)，若无有效控制可进展到肝硬化及肝癌。有研究显示，胆囊切除术后NAFLD风险增加54%、肝硬化风险增加173%、原发性肝癌风险增加46% [ 37 ]。另一项研究同样指出，胆囊切除术是NAFLD相关的危险因素，胆囊切除术后肝纤维化风险增加60.0%，肝硬化风险增加73.3% [ 38 ]。胆囊切除后会干扰胆汁释放的生理节律，导致在空腹状态下，肠、肝等器官长时间暴露于胆汁酸中，从而通过改变法尼索尔X受体和G蛋白偶联胆酸受体的激活而促进胆固醇合成增加和肝甘油三酯沉积，这可能是NAFLD发生的重要机制 [ 39 ]。NAFLD与心血管疾病显著相关，NAFLD患者死于心血管疾病的可能性是肝病的两倍 [ 40 ]。NAFLD需要多学科综合治疗，改变不良生活习惯、饮食和运动相结合的治疗方案对降低肝酶、减轻肝脏脂肪样变、改善肝脏病理及心血管健康有益，是预防和治疗NAFLD最重要的措施。超重或肥胖患者体重减轻越多越有利于心血管和肝脏获益，1年内逐渐减重3%～5%可以逆转脂肪肝，减重7%～10%可以缓解NASH，减重10%以上可以逆转纤维化，而减重15%甚至可以缓解2型糖尿病 [ 41 ]。通过改变生活方式治疗效果欠佳者，可予以减肥药物如利拉鲁肽等，控制糖尿病、血脂和肥胖症等对防治NAFLD相关并发症有益，对于重度肥胖的终末期肝病患者，可能需要考虑联合进行肝移植和减重代谢手术。对于有胆囊切除史的患者，肝病的常规评估是必要的。

3.5 胆总管结石和胆管损伤

胆总管结石是PCS的常见表现之一，这可能是LC过程中细小的结石掉落所致，也可能是术前检查并未完善，未排查胆总管结石导致漏诊。其症状表现为黄疸、腹痛、发热，甚至出现急性梗阻性化脓性胆管炎。磁共振胰胆管成像(Magnetic resonance cholangiopancreatography，MRCP)在胆胰疾病的诊断中准确性和安全性较高，特别是对于胆管结石和肿瘤的诊断，其敏感度和特异度很高。这种无创检查方法无需特殊准备，也不需要造影剂，能够克服其他影像技术的局限性，提供更清晰、全面的胆胰管系统图像。因此，MRCP被推荐为首选的诊断手段。然而，MRCP也存在局限性，例如对非结石性胆道梗阻的诊断能力较差，对泥沙样结石和小结石的敏感性较低，在具体情况下仍需结合其他检查手段综合考虑。目前并没有明确的研究结果显示LC术后与原发性胆总管结石有关联。在PCS中，胆漏通常需要紧急处理，胆漏一般由胆管损伤导致，治疗不及时会出现严重的化学性腹膜炎。据报道，良性胆囊疾病胆囊切除术后胆漏的发生率为1.3%，严重胆管损伤的发生率为0.2% [ 42 ]。肥胖、急性胆囊炎、脂肪肝是导致LC术中胆管损伤的致死三联征，通过多因素分析发现致死性三联征是胆管损伤的独立危险因素，在非对照分析中，致死性三联征的独立危险因素增加了15倍以上 [ 43 ]。这提示临床医师在治疗该类患者的术中应当更加仔细谨慎，以避免损伤胆管。轻微的胆管损伤可在内镜或介入下治疗，严重的胆管损伤外科手术仍然是疗效最佳的治疗手段。

4 胆囊切除术后综合征与恶性肿瘤的关系

多项研究发现胆囊切除与结直肠癌有相关性，尤其与近端结肠癌关系密切 [ 44 , 45 ]，这可能和PCS紧密相关，有研究表示，癌症是代谢综合征的结果或存在疾病发展的重叠机制，代谢综合征与患多种癌症的风险增加有关，代谢途径可能是其一种潜在机制 [ 29 ]。韩国的一项123 295例患者的全国性队列研究结果显示，胆囊切除术与结肠癌、肝癌、胰腺癌、胆道癌、甲状腺癌、肺癌、咽癌和口腔癌以及白血病的风险之间存在关联，其中男性患者患胰腺癌、胆道癌、甲状腺癌、肺癌和胃癌的风险高于女性患者 [ 46 ]。在信号通路方面，多项研究结果显示，胆囊切除术后胃癌升高与胆汁反流性胃炎相关，这与脱氧胆酸通过激活STAT3信号传导、干扰胃胆汁酸代谢和微生物群来诱导胃肠上皮化生有关，磷酸化STAT3可能有助于早期检测胃肿瘤 [ 47 , 48 ]。

在考虑进行胆囊切除术时，医师应充分考虑这些潜在的长期风险，关注胆囊切除术后患者发生继发性恶性肿瘤的可能性，胆囊切除术后患者作为恶性肿瘤高风险人群应当在早癌筛查方面提高重视，予以排查恶性肿瘤的风险。又或者严格控制LC手术指征，来减少非必要的胆囊切除。英国的一项多中心随机对照试验的结果鼓励医学界针对无并发症的症状性胆石病患者摒弃"一刀切"的管理方式，认为LC在短期内(≤18个月)对于无症状的胆囊结石患者并不比保守治疗更有效，因此建议将保守治疗视为一种手术替代方案 [ 49 ]，就一般生活质量而言，药物治疗和胆囊切除术之间没有差异。

5 胆囊切除术后综合征的预防措施

为了预防PCS，LC手术过程应精细解剖及识别胆囊三角，完整切除胆囊，避免遗留过长的胆囊管、避免胆管损伤等。对于SOD的预防，可以适当使用抗炎药物和利胆治疗，避免管道狭窄的发生。有学者指出，匹维溴铵联合米曲菌胰酶片能有效减轻患者的腹痛、腹胀症状，并在停药5年后疗效继续维持 [ 50 ]。韩国一项研究显示，PCS与胆固醇、动物蛋白和蛋类摄入呈正相关，与蔬菜摄入呈负相关 [ 51 ]。饮食在PCS中起到一定作用，术后限制高脂肪含量食物的摄入、改变生活习惯、适当的运动可以预防PCS。对于LC术后引起的生理反射和分子代谢水平改变等不可避免的因素，目前还没有非常有效的治疗方法。通过严格控制手术适应证和合理的对症治疗，对于胆囊收缩功能正常的无症状的胆囊结石患者，可首先考虑保守治疗。当前也有研究显示，内镜下微创保胆取石复发率已较前显著降低，如能保留胆囊，就能从源头预防PCS的发生。

一项针对3 511例患者的内镜保胆取石术效果的回顾性研究发现，术后1年内复发率为0.83%，23年内最大累积复发率为7.94% [ 52 ]。从此项研究结果来看，内镜微创保胆取石术是一种安全有效的方法，不过回顾性研究也限制了其证据级别，目前针对内镜保胆取石的效果评估还需要更多的大样本、多中心的随机对照研究支持。国外学者从LC术后疼痛部位及时间、心理精神评估、定量感觉检测等多度角度进行研究，发现PCS与精神因素有一定关联 [ 53 ]。国内的研究显示，胆囊切除术后患者焦虑和抑郁的发病率较胆囊正常人群显著增高，差异有统计学意义 [ 54 ]。鉴于胆囊切除本身与焦虑抑郁等精神因素密切相关，而精神因素又与PCS发病率存在关联，因此，对于患者手术前后的精神状态应当给予关注与重视，术前焦虑的主要原因是对术后疼痛和手术的恐惧，对于精神紧张、焦虑的患者可予以适当地指导与心理治疗，必要时予以镇静催眠药物，在一定程度上能够预防PCS的发生。

6 胆囊切除术后综合征的预后

PCS预后根据患者的具体症而有所不同。对于胆囊切除术后的腹痛等症状，大部分患者随着时间的推移可以得到缓解。国外一项多中心前瞻性研究以没有复发性胆绞痛、没有手术和胆道并发症，以及腹痛的消失或缓解为标准评估胆囊切除术后期望的临床结果的发生率，发现67.9%的患者达到了期望的临床结果 [ 55 ]。对于MetS、NAFLD等术后的代谢异常，其主要危险在于继发的心血管疾病，此类患者应当常规评估心血管事件发病风险，需要即时诊断和治疗并存的血脂异常、高血压、糖尿病等以降低心血管疾病的发病风险。

7 结语与展望

对于胆囊结石等良性疾病，超过90%的患者认为LC对他们术前症状的缓解效果显著 [ 3 ]。然而，有相当数量的患者仍然持续出现症状，因此患者在术前应接受彻底地评估。此外，患有胆囊结石的患者出现胃肠不适并不意味着胆囊结石是导致症状的原因。患者应被告知手术的风险以及术后症状持续的风险。手术属于心理应激，术后患者可能出现不同程度的精神心理问题，或者有些患者在术前就存在，术后相关精神心理症状被诱发出来或者使其加重，因此术后适当的心理干预对预防缓解PCS有一定益处。PCS对患者术后生活质量和远期健康产生了深远影响。临床医师开展LC时应严格把握手术指征，术前完善相关检查排除胆总管结石等疾病，术后应密切关注PCS相关症状，及时进行干预和管理，以提高患者的生活质量和预后。未来的研究应进一步探索PCS的具体机制及有效的预防和治疗策略，从而为临床实践提供更加科学地指导。

参考文献【略】

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