李剑教授、张路副教授：奥布替尼有望成为复发/难治性iMCD患者治疗新选择

摘要：Castleman病（CD），又称巨大淋巴结病或血管滤泡性淋巴结增生症，是一种可危及生命的罕见淋巴增殖性疾病。根据受累部位数量的差异，CD在临床上被分为单中心型CD（UCD）和多中心型CD（MCD）。其中，UCD的总体预后通常较为良好，5年生存率超过90%；相

导读：

Castleman病（CD），又称巨大淋巴结病或血管滤泡性淋巴结增生症，是一种可危及生命的罕见淋巴增殖性疾病。根据受累部位数量的差异，CD在临床上被分为单中心型CD（UCD）和多中心型CD（MCD）。其中，UCD的总体预后通常较为良好，5年生存率超过90%；相比之下，MCD，尤其是特发性MCD（iMCD），预后较差，其5年生存率介于51%至77%之间1。目前，对于iMCD的发病机制尚未完全明确，且针对该疾病的有效治疗药物相对有限。因此，进一步探索其治疗方案，以提高患者的生存率和生活质量，显得尤为重要。

近期，北京协和医院李剑教授团队在《British Journal of Haematology》期刊上发表了一项探究奥布替尼在复发/难治性（R/R）iMCD患者中有效性及安全性的研究，提示新型布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）奥布替尼有望成为治疗iMCD的新方案。因此，医脉通特邀请李剑教授、张路副教授深入剖析iMCD的治疗现状，解读奥布替尼治疗iMCD的疗效及安全性。

iMCD现状概览与治疗需求

MCD具有多个淋巴结区域受累的特点，临床亚型多样。其中，iMCD属人类疱疹病毒8型（HHV-8）阴性MCD，是我国MCD的最常见类型。iMCD患者常伴有发热、贫血、肾功能不全等全身症状和/或脏器损伤表现1-2。基于美国索赔数据的分析估计，2017年和2018年iMCD的发病率分别为3.4例/百万人和3.1例/百万人，患病率分别为6.9例/百万人和9.7例/百万人2目前，针对iMCD患者的治疗手段相对有限。2024年CSCO淋巴瘤指南中，针对iMCD的治疗推荐涵盖了司妥昔单抗及利妥昔单抗（联合或不联合泼尼松），以及沙利度胺联合环磷酰胺和泼尼松等方案。然而，对于R/R iMCD患者，治疗手段则更为有限，指南推荐采用利妥昔单抗联合多种化疗方案进行治疗，如CHOP、CVAD、CVP或多柔比星脂质体等尽管iMCD的发病机制尚不明确，但已确定IL-6在iMCD的发病过程中扮演着重要角色，它可调节B淋巴细胞和浆细胞的生长和分化、影响免疫反应2。此外，IL-6的升高还与自身免疫机制、肿瘤细胞分泌细胞因子和/或非HHV8病毒的信号转导有关4。目前针对IL-6的药物，如司妥昔单抗，进行了临床试验，并取得了显著效果。然而，由于这些药物获取途径有限，文献报道中仅有少数（9.8%）iMCD患者能够接受这些治疗5。鉴于iMCD目前仍无法治愈且治疗选择有限，我们仍需在现有机制的基础上继续探索更多的新治疗方案，以期拓宽患者选择，惠及更多患者。有研究表明，IL-6的升高可能与生发中心内的B细胞有关，且iMCD患者使用B细胞耗竭剂如利妥昔单抗后具有良好效果，这提示针对B细胞的治疗策略可能对iMCD有效6奥布替尼作为新一代BTKi，凭借其结构的优化带来更佳的激酶抑制性和选择性，显著降低了由脱靶效应引起的不良反应发生率。它在治疗多种惰性B细胞恶性肿瘤方面已展现出卓越的疗效与安全性8-9。此前，李剑教授团队已经报告了一例接受奥布替尼治疗并获得长期完全缓解（CR）的复发性iMCD-特发性浆细胞性淋巴结病（iMCD-IPL）患者，该患者在治疗20个月时，生化指标正常，淋巴结明显缩小，肺部炎症减轻，实现了CR，这提示了奥布替尼在iMCD中的治疗潜力10。基于上述BTKi的作用机制与病例所获的良好疗效，李剑教授团队进行了一项单中心、回顾性研究，以期探究奥布替尼在R/R iMCD患者中的疗效和安全性，旨在为这类罕见疾病的管理提供新的见解6。研究纳入了2021-1至2022-12期间接受奥布替尼治疗超过3个月的10例R/R iMCD患者，所有患者每日至少接受50mg的奥布替尼口服治疗。

结果显示，奥布替尼的治疗总缓解率（ORR）为70%（7/10），其中2例患者实现了CR，5例患者达到部分缓解（PR）。中位达起效时间为9.8个月。在3例未缓解的患者中，1例患者疗效评估为疾病进展（PD），2例患者为疾病稳定（SD）（图1）。尽管这些患者未实现进一步缓解，但与基线状态相比，其治疗12个月血红蛋白（91g/L vs 105g/L）和白蛋白（32g/L vs 38g/L）水平也显示出持续改善。在中位32.8个月的随访期内，未记录到患者死亡。安全性方面，治疗期间没有患者出现3级及以上的不良事件，没有患者因治疗相关毒性而死亡。所有患者均未出现继发性恶性肿瘤。综上所述，对于R/R iMCD患者，奥布替尼是一种安全有效的治疗方案。

图1 接受奥布替尼治疗10例患者的缓解状态

除了奥布替尼之外，研究团队还积极开展了其他针对R/R iMCD患者的临床试验，并取得了令人鼓舞的疗效。在一项旨在评估BCD方案（即硼替佐米联合环磷酰胺和地塞米松）对R/R iMCD患者的疗效与安全性的前瞻性研究中，共有24例患者入组，结果显示ORR达66.7%11。另外，一项回顾性研究探讨了26例R/R iMCD患者在接受含西罗莫司的治疗方案后的治疗反应，研究发现该方案的ORR为69.2%12。

iMCD诊疗进步与展望

iMCD是一种罕见的淋巴增殖性疾病，随着近年来研究的迅速进展，已被越来越多的临床医生关注。相关诊断标准和治疗共识的相继发布，极大地推动了iMCD的鉴别诊断、治疗以及相关研究工作3。然而，尽管有所进展，但在iMCD的机制和治疗方面的研究仍存在诸多未知，当前的治疗方案对于部分患者，尤其是R/R iMCD患者，疗效并不理想。因此，探索新的治疗方案显得尤为迫切。北京协和医院的李剑教授团队开展了一项以新一代BTKi奥布替尼为治疗方案的回顾性研究。研究结果显示，对于R/R iMCD患者，奥布替尼疗效显著且安全性良好。这一成果不仅为iMCD患者带来了新的治疗希望，也预示着奥布替尼在iMCD治疗领域的应用潜力。随着机制研究的不断进步，这将为iMCD治疗药物的开发提供更多新的靶点和思路，促进更多有效的iMCD治疗方案的涌现，为患者带来更好的治疗前景。

高雨菡

北京协和医院2022级博士研究生。师从李剑教授，主要研究方向为浆细胞疾病。

李思源

北京协和医院2022级硕士研究生。师从张路副教授。

党悦

北京协和医院2023级硕士研究生。师从张路副教授，主要研究方向为血液系统疾病的临床研究。

段明辉

北京协和医院血液科主任医师。主要研究方向是MPN、MDS、淋巴瘤、白血病、造血干细胞移植，擅长血液科疑难罕见病的诊疗。

张路

北京协和医院血液内科副主任，副主任医师，硕士生导师。主要从事血液系统疾病，尤其是血液系统罕见病的临床和基础研究。