摘要：甲状腺疾病，简单来说，就是甲状腺出了问题所导致的一系列健康问题，这种问题现在在全世界都越来越常见。甲状腺疾病包括自身免疫甲状腺疾病（身体自己误伤了甲状腺）和非自身免疫性甲状腺疾病。其中最常见的就是甲状腺功能减退（甲减）和甲状腺功能亢进（甲亢），影响着全世界数百

甲状腺疾病，简单来说，就是甲状腺出了问题所导致的一系列健康问题，这种问题现在在全世界都越来越常见。甲状腺疾病包括自身免疫甲状腺疾病（身体自己误伤了甲状腺）和非自身免疫性甲状腺疾病。其中最常见的就是甲状腺功能减退（甲减）和甲状腺功能亢进（甲亢），影响着全世界数百万人。甲状腺功能减退就像是甲状腺“怠工”了，导致身体新陈代谢变慢；而甲状腺功能亢进则是甲状腺“过度勤奋”，让身体代谢过快。这些病不仅会让身体的代谢系统乱套，还会对整体健康状况造成很大的影响。

随着我们对肠道菌群的了解越来越多，很多研究都指出，生活在我们体内的微生物在甲状腺功能减退、自身免疫性甲状腺疾病等不同甲状腺疾病中发挥着重要作用。甲状腺功能障碍，比如格雷夫斯病和桥本甲状腺炎，可以表现为多种胃肠道症状，包括吞咽困难、胃灼热、消化不良、胃酸产生减少、恶心或呕吐、胆囊不适、腹部不适、腹胀、腹泻或便秘以及像肠易激综合征这样的消化系统不适。其实，很多时候，自身免疫性疾病之所以会找上门来，是因为肠道通透性增加，也就是“肠漏”，这是最常见炎症来源之一。

我们的肠道里有很多好细菌，比如双歧杆菌和乳杆菌，它们会产生短链脂肪酸，对免疫调节和维持甲状腺激素平衡至关重要，同时也有助于维持肠道屏障的完整性。但是，肠道里也有一些坏细菌，它们会破坏短链脂肪酸平衡，减少其产生，促进炎症，影响甲状腺功能和健康。更糟糕的是，这些坏细菌还会导致肠漏，使一些本不应该离开肠道的物质，比如脂多糖（LPS），跑到身体其它地方，从而激活免疫细胞并引发炎症反应。这可能导致自身免疫性甲状腺疾病，让身体产生针对甲状腺过氧化物酶和甲状腺球蛋白的自身抗体。

肠道黏膜起着“海关”检查站的作用，它允许食物中的营养物质进入黏膜下层，让我们吸收利用，同时，它还会阻止那些可能对我们造成伤害的有害物质和细菌碎片进入，防止它们引发黏膜下层的炎症和免疫反应。

甲状腺的正常工作需要一些关键的营养物质，比如碘（用于合成激素），硒（帮助酶发挥作用）以及锌和铁（参与代谢过程），这些营养物质的缺乏或不平衡可能导致甲状腺功能障碍。肠道菌群可影响营养物质的吸收，包括微量元素。

肠道微生物可以加工和分解食物，以更好地吸收营养。同时，肠道菌群本身也需要营养来维持生命，有的吃糖和碳水化合物，有的吃脂肪和其它矿物质。当这些微生物的平衡被打破，营养的获取就会受到影响。自身免疫性甲状腺疾病患者往往缺乏微量营养素，其中硒、碘、锌对甲状腺尤为重要。如果身体有炎症或菌群失调，这些营养物质的吸收可能会受到影响。

胆囊中初级胆汁酸的产生也很重要，它们在摄入脂肪后从胆囊分泌到小肠，在那里肠道细菌将它们代谢成“次级胆汁酸”，从而增加脱碘酶的活性。胆汁酸通过与脱碘酶相互作用，在甲状腺激素代谢和甲状腺整体健康中发挥作用。更重要的是，这些胆汁酸还需要矿物质硒来帮忙，而肠道和甲状腺有问题的人往往缺乏硒。甲状腺功能减退也会阻碍胆囊的胆汁流动，进一步影响甲状腺激素T4向T3的转化。胆汁还具有天然的抗菌特性，这可能也是甲状腺疾病与特定肠道细菌感染（比如小肠细菌过度生长）有关联的原因。

同时，肠道还有另一项重要功能，它是人体大约70%免疫组织的家，这个庞大的免疫系统被统称为肠道相关淋巴组织（GALT）。肠道相关淋巴组织就像是一个大型的免疫细胞仓库，里面存储着各种各样的免疫细胞，比如T淋巴细胞和B淋巴细胞，它们能够识别并攻击那些对我们身体有害的东西，也就是抗原，并产生针对它们的抗体。健康的肠道菌群可以影响免疫系统，对甲状腺功能产生重要影响，特别是在自身免疫性甲状腺疾病中，比如桥本甲状腺炎和格雷夫斯病。患有自身免疫性甲状腺疾病的个体患乳糜泻的可能性是一般人群的4-5倍。这是因为，当肠道屏障功能受损时，会使得抗原更容易通过，并在遗传易感个体中引发自身免疫性疾病。

因此，甲状腺和肠道之间的相互作用已经成为内分泌学领域特别关注的一个话题。这个关系有个新名字，叫做“肠-甲状腺轴”，揭示了肠道菌群和内分泌系统之间复杂的相互影响。那么，肠道菌群如何影响自身免疫性甲状腺疾病，比如桥本氏病和格雷夫斯病？它又如何对甲状腺结节和甲状腺癌等非自身免疫性甲状腺疾病产生更广泛的影响呢？

肠道菌群对自身免疫性甲状腺疾病的影响

自身免疫性甲状腺疾病，比如桥本甲状腺炎和格雷夫斯病，是全球最常见的器官特异性自身免疫性疾病，影响超过5%的人口。这些疾病的问题在于，身体免疫系统错误地对甲状腺发起攻击，导致炎症和功能障碍。胃肠道系统作为一个重要的内分泌系统，在自身免疫性甲状腺疾病的发病机制中起着重要的作用。

桥本甲状腺炎，也称为慢性淋巴细胞性甲状腺炎，主要与甲状腺过氧化物酶抗体和甲状腺球蛋白抗体的存在有关。这两种抗体表明甲状腺受到自身免疫攻击，导致炎症和甲状腺激素分泌受损，通常导致甲状腺功能减退。桥本甲状腺炎最典型的症状包括局部压迫作用，比如发音困难、呼吸困难和吞咽困难，同时伴有全身性症状，比如疲劳、体重增加和畏寒。

桥本甲状腺炎的发生是多因素的，包括遗传易感性、环境因素以及免疫系统和甲状腺之间的相互作用。现在，桥本甲状腺炎的发病率和患病率呈上升趋势，越来越多的证据表明，碘摄入太多、硒缺乏和暴露于环境污染物等因素可能都有关系。这种疾病在女性中更为常见，并且随着年龄的增长而增加，在中年和老年人中发病率最高。

桥本甲状腺炎和肠道菌群之间有着紧密而复杂的联系，那些患有桥本甲状腺炎的人，他们的肠道菌群发生了显著变化，具体来说，那些对肠道健康和免疫功能至关重要的微生物数量减少了，而可能促进炎症和疾病进展的细菌数量增加了。

研究中观察到的常见变化包括双歧杆菌属、芽孢杆菌科、巨单胞菌属、放线菌门和梭菌属等细菌显著减少，同时，拟杆菌属、变形菌门、脱硫杆菌门、克雷伯氏菌属、消化球菌科和食谷菌属等细菌的数量显著增加。肠道菌群的这些变化不仅影响身体的代谢途径，还可能破坏免疫平衡，这可能有助于桥本甲状腺炎的发病。

肠道有益细菌产生的短链脂肪酸减少，可能会影响一种叫做调节性T细胞的免疫细胞，让它们不能正常工作，导致Th1/Th2失衡，这种失衡会导致身体里产生更多的“坏东西”，比如IFN-γ和TNF-α这样的促炎细胞因子，它们就像是身体里的“小捣蛋”，会让甲状腺发炎，还可能引起自身免疫反应。

此外，肠道菌群还会影响一些重要微量元素的代谢，比如硒，而硒对甲状腺的功能和身体的抗氧化防御能力都至关重要，它的缺乏可能会加重桥本甲状腺炎的症状。

肠道菌群失调还可导致肠道通透性增加，让一些本不应该进入身体的东西，比如细菌成分LPS，有机会溜进去，这可以激活免疫系统，让它过度反应，释放出更多的炎症介质。这种过度的免疫反应可能破坏身体的免疫耐受，就像是身体突然变得不认识自己的甲状腺了，开始攻击它，并产生抗甲状腺过氧化物酶和甲状腺球蛋白的自身抗体，这是桥本甲状腺炎的标志。

格雷夫斯病，简单来说，就是一种会让甲状腺变得过度活跃的疾病，这种病的关键在于一种叫做促甲状腺激素受体抗体的东西在捣乱，这种抗体能够不断刺激促甲状腺激素受体，导致甲状腺激素过量产生和甲状腺功能亢进。格雷夫斯病最显著的特征是体重减轻、怕热和心悸，这些都是因为甲状腺过度活跃造成的。据估计，全世界每100个人中大概就有1-2个人可能会得这种病，而女性比男性更容易中招。

格雷夫斯病的病因很复杂，涉及遗传易感性、环境因素和免疫紊乱的综合作用。遗传因素，特别是某些HLA（人类白细胞抗原）基因型，已被确定为重要的危险因素。环境因素的作用，比如过量的碘摄入和暴露于压力，也可能增加患病的风险。此外，肠道菌群也可能跟格雷夫斯病有关，肠道菌群的组成及其代谢产物可能影响我们的免疫系统，从而影响格雷夫斯病的发生。

格雷夫斯病患者的肠道菌群组成发生了变化，厚壁菌门细菌显著减少，而变形菌门和放线菌门细菌显著增加。特别是芽孢杆菌属、布劳特氏菌属和鸟氨酸微菌属细菌，可以作为区分格雷夫斯病患者与健康个体的微生物标志物。

更关键的是，格雷夫斯病患者肠道中，产短链脂肪酸的细菌丰度减少了，而一些潜在有害的细菌数量相对增多了，这可能导致调节性T细胞和辅助性Th17细胞之间的平衡被打破。这种肠道菌群组成的改变可能是导致格雷夫斯病患者免疫失调的关键，免疫失调可能导致对自身抗原的耐受性丧失，让免疫系统对自己的某些部分产生“误会”，开始攻击自己，从而在格雷夫斯病的发病过程中发挥关键作用。

肠道菌群对非自身免疫性甲状腺疾病的影响

非自身免疫性甲状腺疾病，主要包括甲状腺结节和甲状腺癌，它们有着不同的病因和患病率，因年龄、性别和地理位置而异。甲状腺结节被定义为甲状腺内的异常生长，现在由于成像技术的进步，甲状腺结节越来越多地被发现，据报道，普通人里大约有19-55%有问题，而50岁以上的人中，一半都可能有。

现在得甲状腺癌的人也越来越多了，全球来看，每10万人里就有1.6人。一方面是现在的检测和诊断手段更好了，能够更早地发现它；另一方面，摄入太多的碘，也可能会让甲状腺出问题或变得更糟。在碘摄入充足的地区，因为碘太多而得甲状腺功能亢进的人特别多，约占人口的0.5-1%。近年来，大家也越来越关注肠道菌群与非自身免疫性甲状腺疾病之间的潜在联系。

甲状腺结节，简单来说，就是甲状腺里面长的小疙瘩，这些小疙瘩在影像学检查上与周围的甲状腺组织不一样。它们可以是单发的，也可以是多发的，其组成可以是囊状的，也可以是实心的。

甲状腺结节的发生是多因素的，涉及遗传易感性、环境暴露和激素因素。比如，缺碘就是一个常见的导致甲状腺结节的环境风险因素，这一点科学家们已经研究得很清楚了。现在有了更先进的超声波检查技术，医生就能更容易地发现甲状腺结节了。其实，很多人都有甲状腺结节，据估计，超过60%的人都可能有，只不过很多人都没有什么不舒服的感觉，绝大多数的甲状腺结节都是良性的，只有一小部分甲状腺结节是恶性的。但是，如果结节长得大、长得快或者有些可疑的超声特征，那就有可能增加甲状腺癌的风险了。最近，科学家们发现，身体里的慢性炎症和肠道菌群的变化可能也跟甲状腺结节有关，慢性炎症可能会增加发生结节的风险，而肠道菌群的改变也可能参与其中。

科学家们发现，甲状腺结节患者的肠道中，那些对健康有益的细菌，比如丁酸弧菌属、伶俐粪球菌、规则粪球菌、人罗斯拜瑞氏菌、挑剔真杆菌和普氏栖粪杆菌等等，它们的数量都减少了。同时，这些患者的肠道代谢也出现了问题，本应该多产生一些肠道有益的丁酸等物质的代谢途径减少了，而那些与氨基酸生物合成相关的代谢途径却增强了。

另一项研究发现，甲状腺结节患者的肠道里，奈瑟氏菌属和链球菌属这些不太友好的细菌数量显著增加了，而丁酸单胞菌属和乳杆菌属等好细菌的相对数量却显著减少了，此外，脂质消化和类固醇生物合成相关的代谢途径发生了改变，这可能是甲状腺结节发病机制的一部分。

因此，肠道的问题可能会牵动到甲状腺，导致它也出现状况，肠道菌群失衡与甲状腺结节发生之间存在复杂的相互作用，肠道微生物代谢紊乱可能影响甲状腺功能和结节发生。此外，幽门螺旋杆菌这种通常与胃部问题有关的细菌，似乎也与甲状腺结节的形成有关，这可能是因为幽门螺旋杆菌会引起全身炎症反应，从而影响甲状腺的健康。

保持身体的免疫反应平衡，就像是守护健康的“守门员”，对于预防可能导致甲状腺结节发生的自身免疫反应至关重要。肠道菌群的代谢活动直接影响甲状腺激素水平。肠道细菌产生的短链脂肪酸可以影响甲状腺激素从T4向活性更强的T3的转化。这种代谢相互作用对调节甲状腺功能至关重要，如果这个过程被打乱了，就可能导致激素失衡，从而可能导致甲状腺结节的形成。

另外，胆汁酸也是我们身体里不可或缺的一部分，对于脂肪的消化和吸收至关重要，它也会被肠道微生物代谢。肠道菌群组成的改变也会导致胆汁酸代谢的改变，这样一来，就可能影响甲状腺激素的肠肝循环，从而影响甲状腺功能，进而增加甲状腺结节的发生风险。

肠道菌群失衡也会破坏肠道上皮的紧密连接，导致肠道通透性增加。这种“肠漏”会允许某些细菌成分（比如LPS）和其它抗原易位进入体循环。这些不速之客就像是警报器，会唤醒我们的免疫系统，这些外来物质可以激活免疫细胞，比如巨噬细胞和树突状细胞，导致释放TNF-α和IL-6等促炎细胞因子。这样一来，就会引发一连串的炎症反应，如果持续下去，就会变成慢性炎症。慢性炎症可引起甲状腺细胞应激，导致应激途径激活和活性氧的产生。这种应激可以诱导DNA损伤和甲状腺滤泡细胞的改变，潜在地促进甲状腺结节的发生。

肠漏相关的炎症和免疫激活也会影响甲状腺激素的产生和调节，这可能会破坏下丘脑-垂体-甲状腺轴的正常反馈回路，导致激素失衡，可能进一步促进结节的形成。另外，某些细菌成分，比如LPS，还可能直接影响甲状腺细胞，影响其生长和功能，这可能潜在地导致甲状腺结节的形成。

肠道菌群可通过神经、激素和免疫途径影响甲状腺结节的发生，它就像是甲状腺的幕后导演，悄悄指挥者一场大戏：

首先，肠道菌群可以调节一些细胞因子的产生，比如IL-1β、IL-6和TNF-α，它们对甲状腺细胞的生长有着重要影响。这些促炎细胞因子的过量产生可导致甲状腺细胞过度生长，细胞长得太多太快，就有可能形成结节了。

其次，肠道菌群的变化还会诱导一些趋化因子的产生，比如CCL2和CXCL8，它们就像是给免疫细胞发的“邀请函”，可以将巨噬细胞和中性粒细胞等免疫细胞召集到甲状腺中，在那里它们可能通过释放活性氧和其它介质，促进炎症和结节形成。

另外，肠道菌群还通过支持硒依赖性过程，来影响甲状腺激素的代谢，肠道菌群代谢活动还可能将某些饮食成分（包括致甲状腺肿物）转化为影响甲状腺功能并可能导致结节形成的代谢物。

甲状腺癌是一种起源于甲状腺滤泡细胞或滤泡旁细胞的恶性肿瘤，是最常见的内分泌恶性肿瘤，可分为多种类型，包括乳头状癌、滤泡癌、髓样癌和未分化癌，其中甲状腺乳头状癌是最常见的。甲状腺癌增加背后的原因很多，包括环境因素、诊断技术的进步、生活方式行为、碘摄入梁、辐射暴露和遗传易感性都是公认的危险因素。从全球范围来看，如果把年龄因素考虑进去，每10万人中大约有5.6人会患上甲状腺癌，其中女性和45-54岁人群的发病率更高。这种疾病在发达国家更为常见，在发展中国家也有增长的趋势。

最近，科学家们开始关注到肠道菌群在甲状腺癌发生中的作用，一些研究发现，肠道菌群的改变可能促进甲状腺癌的进展。此外，肠道菌群的变化也会影响酮葡糖酸盐代谢和戊糖磷酸途径等代谢途径，这些代谢途径的紊乱，可能进一步推动甲状腺癌的进展。另外，甲状腺癌患者中，一些对脂质代谢稳态至关重要的细菌显著减少了，而那些与拟杆菌型肠型相关的细菌却相对增加了，这种变化可能与经常吃高脂饮食有关并可能促进甲状腺癌的发生。此外，与脂质消化和类固醇生物合成相关的代谢途径在甲状腺癌患者中也出现了异常。因此，肠道菌群失衡和脂质代谢紊乱，可能是导致甲状腺癌发生的一个重要原因。

甲状腺乳头状癌患者在接受放射性碘治疗后，肠道菌群也会发生一些变化，具体来说，像栖粪杆菌属和毛螺菌属这类属于硬壁菌门的细菌显著减少，而拟杆菌门的细菌，特别是普雷沃氏菌科和韦荣球菌科的细菌，会明显增多。此外，肠道菌群还可能帮助我们预测放射性碘治疗甲状腺乳头状癌的效果好不好。另有研究发现，产短链脂肪酸的细菌在甲状腺癌患者中有所减少。肠道和甲状腺组织中的微生物代谢似乎也受到甲状腺癌存在的影响，肿瘤微环境与肠道菌群之间存在着复杂的相互作用。

一项新的研究发现，肠道菌群与分化型甲状腺癌之间存在因果关系，简单来说，就是肠道菌群的变化可能影响一个人患上这种癌症的风险。具体来说，放线菌门细菌数量的显著减少与分化型甲状腺癌的风险降低有关；相反，瘤胃梭菌9属（Ruminiclostridium 9）、柔膜菌纲、瘤胃球菌科UCG004属（Ruminococcaceae UCG004）、副普雷沃氏菌属和软壁菌门等细菌丰度的增加，与分化型甲状腺癌的风险增高有关。因此，肠道菌群的改变可能在分化型甲状腺癌的发生中发挥作用，它可能通过影响甲状腺的功能和调节我们的免疫反应，从而参与到甲状腺癌的发生过程中。

口腔菌群失调与甲状腺疾病之间也有着千丝万缕的联系，甲状腺癌患者的唾液菌群发生了显著变化。与健康对照者相比，甲状腺癌患者的唾液菌群具有更高的α-多样性，拟普雷沃氏菌属、厌氧球菌属和不动杆菌属在甲状腺癌患者唾液中显著富集。此外，某些临床指标，包括促甲状腺激素和甲状腺过氧化物酶抗体水平，也与唾液菌群相关。另外，接受放射性碘治疗的分化型甲状腺癌患者表现出与口腔干燥相关的独特的口腔菌群组成，一些有益的细菌物种减少，而卟啉单胞菌属、梭杆菌属和密螺旋体等可能加剧炎症的细菌大量富集。此外，受影响患者口腔菌群中与炎症和抗氧化相关的代谢途径也增加了。

科学家们通过一种叫做孟德尔随机化的研究方法，确定了可能影响甲状腺癌风险的特定菌群。某些细菌可能增加甲状腺癌的风险，包括丁酸弧菌属、Fusicatenibacter属、颤螺菌属、瘤胃球菌属和Terrisporobacter属；而欧尔森氏菌属（Olsenella）和瘤胃球菌科UCG004属则似乎能降低甲状腺癌的风险。更有趣的是，随着甲状腺癌的发展，Holdemanella属细菌的数量可能会增加，而芽孢杆菌目细菌的数量可能会减少。

在治疗研究中，一名接受派姆单抗免疫治疗的甲状腺未分化癌患者的肠道菌群发生了显著的变化，拟杆菌目的某些细菌丰度显著增加，比如拟杆菌科和理研菌科的细菌，同时瘤胃球菌科、韦荣球菌科和毛螺菌科等梭菌目的细菌成员显著富集。此外，自从开始这种免疫治疗后，患者的肠道菌群就表现出α-多样性显著增加，因此，肠道菌群可能在调节免疫治疗反应中具有潜在作用，换句话说，肠道菌群可能对癌症治疗的疗效具有实质性影响，特别是针对PD-1途径的免疫疗法。

甲状腺癌患者的代谢也受到肠道菌群的显著影响。普氏栖粪杆菌等有益细菌产生的丁酸、乙酸和丙酸这样的短链脂肪酸具有抗炎和抗肿瘤的作用。然而，在甲状腺癌患者中，产短链脂肪酸的细菌减少了，这可能导致这些保护性代谢物也减少了。此外，肠道菌群还会影响胆汁酸的代谢，而胆汁酸也可影响癌细胞的生长，比如某些次级胆汁酸可能促进肿瘤发生。肠道菌群引起的这些代谢变化，可以破坏甲状腺激素的稳态，从而可能增加患甲状腺癌的风险。

肠道菌群在调节宿主免疫系统方面也扮演着非常重要的角色，这对甲状腺癌患者来说尤为重要。它们可以影响促炎和抗炎细胞因子之间的平衡，这对于我们的免疫系统能否有效监测并对抗癌症至关重要。例如，某些肠道细菌可以产生IL-10，促进可能抑制抗肿瘤免疫的调节性T细胞反应。另一方面，某些细菌的增加可以导致IL-17和IL-23等细胞因子的产生，增强免疫系统对癌细胞的攻击。因此，肠道菌群和免疫系统之间的这种相互作用十分复杂，就向一把双刃剑，可能促进，也可能阻碍癌症治疗的效果。

总结

肠道菌群和甲状腺健康之间存在着密切的联系，众多研究发现了一个明显的趋势：甲状腺疾病患者的肠道中，双歧杆菌属等有益细菌显著减少，而拟杆菌门、变形菌门和克雷伯氏菌属等可能有害的细菌显著增加。肠道菌群组成的这些变化与甲状腺疾病的复杂发病机制有关，它们能搅乱对甲状腺功能至关重要的代谢途径和免疫反应：

因此，保持肠道菌群的平衡对我们的甲状腺健康真的很重要。有证据表明，益生菌辅助治疗可以调节肠道菌群，从而改善甲状腺功能和患者预后。使用特定的益生菌，比如植物乳杆菌和长双歧杆菌，有可能增强传统治疗的效果，并可能恢复平衡的肠道菌群。另外，粪菌移植也成为甲状腺疾病特别是格雷夫斯病的一种有希望的干预措施，它可能重新调整肠道菌群，通过肠脑轴和肠-甲状腺轴影响代谢和免疫。基于肠道菌群的治疗方法与传统治疗方法的整合有望迎来个性化甲状腺疾病管理的新时代，为患者提供更加细致和贴心的护理。

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参考资料：Fang L and Ning J (2024) Recent advances in gut microbiota and thyroid disease: pathogenesis and therapeutics in autoimmune, neoplastic, and nodular conditions. Front. Cell. Infect. Microbiol. 14:1465928.

来源：菌情观察室