JOH丨布乐韦肽单药治疗HDV相关肝硬化患者安全有效

摘要：丁型肝炎病毒（HDV）是一种单链RNA缺陷病毒，需要乙型肝炎表面抗原（HBsAg）提供的包膜才能进入肝细胞、逸出和传播。据估计，全球约有1200万至2000万人患有慢性丁型肝炎（CHD），占所有HBsAg阳性携带者的4.5%至13%。CHD是病毒性肝炎中最严重

编者按：丁型肝炎病毒（HDV）是一种单链RNA缺陷病毒，需要乙型肝炎表面抗原（HBsAg）提供的包膜才能进入肝细胞、逸出和传播。据估计，全球约有1200万至2000万人患有慢性丁型肝炎（CHD），占所有HBsAg阳性携带者的4.5%至13%。CHD是病毒性肝炎中最严重的形式，会导致加速的肝纤维化进展至肝硬化及其并发症，如终末期肝病和肝细胞癌（HCC）。

在过去几十年中，干扰素α（IFNα）一直是治疗HDV的主要手段，尽管监管机构尚未正式批准，但IFNα治疗仍能实现10%至20%的持续病毒学应答率。然而，IFNα治疗的低效率、相关副作用和禁忌证限制了其在晚期肝病伴门静脉高压患者中的应用。近日，一篇发表于JOH的研究评估了布乐韦肽（BLV）2 mg/天单药治疗HDV相关肝硬化的有效性和安全性。

该研究纳入了244例自2019年9月至2023年2月期间，在欧洲37个中心（覆盖意大利、法国、奥地利、德国和希腊）连续接受BLV 2 mg/天单药治疗的HDV肝硬化患者。主要终点是治疗第48周的病毒学反应，定义为HDV RNA不可检测或较基线下降≥2 log10 IU/mL。次要终点包括安全性、生化应答（ALT正常化）、联合应答（病毒学应答和生化应答）、HDV RNA不可检测率、次优应答、病毒学应答的基线预测因素、肝相关并发症（如失代偿和HCC）的发生率。

患者基线中位年龄49岁（IQR：40~58岁），61%为男性，82%为白种人。95%的患者为补偿性肝硬化（Child-Pugh A级），54%的患者有食管静脉曲张，15%有既往失代偿史。中位HDV RNA为5.4（IQR：4.1~6.5）log10 IU/mL，92%的患者同时接受核苷（酸）类似物（NUC）治疗HBV。

病毒学、生化和联合反应

接受BLV 2 mg/天单药治疗后，中位HDV RNA从基线的5.4 log10 IU/mL显著下降至第96周的2.4 log10 IU/mL（P值均＜0.001），第48周和第96周的中位下降分别为2.5 log10 IU/mL和2.7 log10 IU/mL（图1）。病毒学反应率在第24周为53%，第48周为65%，第72周为67%，第96周为79%。同一时间点的HDV RNA不可检测率分别为17%、28%、38%和48%（图2）。

图1. BLV 2 mg/天单药治疗至 96 周期间的 HDV RNA 水平

（源自文献）

图2. BLV 2 mg/天单药治疗96周时HDV RNA不可检测率、病毒学、生化学和联合应答率

（源自文献）

中位ALT值从基线的80 U/L显著下降至第24周的39 U/L，并持续保持在正常上限（ULN）以下直至第96周（P值均＜0.001）。生化反应率在第24周为54%，第48周为61%，第72周为61%，第96周为64%。如果考虑额外的生化反应阈值（ALT＜1.5×ULN；ALT＜2×ULN），第96周的ALT正常化率分别增加至96%和98%。联合反应率在第24周为33%，第48周为44%，第72周为46%，第96周为54%。

其他病毒学标志物和临床反应

BLV治疗期间，中位AST、ALT和GGT值显著下降，甲胎蛋白（AFP）和免疫球蛋白G（IgG）也显著下降，而白蛋白值和血小板计数增加。HBsAg水平也显示出轻微但显著的下降。两种非侵入性肝纤维化血清学检测（APRI和FIB-4）和LSM在BLV治疗期间也显著改善。

特殊人群：HIV合并感染患者

共有24例（10%）患者合并HIV感染，与HIV阴性患者相比，HIV阳性患者年龄较大（中位年龄58岁 vs. 48岁，P=0.02），但其他主要基线特征相似。所有患者均接受有效的抗逆转录病毒治疗，包括抗HBV药物；BLV治疗开始时，HIV RNA均不可检测，中位CD4计数为338/mm³（CD4百分比均值为27%）。BLV治疗期间，HIV阳性和阴性患者的反应相似。在整个BLV治疗过程中，未观察到CD4计数的显著变化，且HIV RNA在所有患者中均保持不可检测。

肝脏相关事件和生存

在中位随访92周期间，11例（5%）患者新发肝脏相关事件：6例（2.5%）发生HCC，5例（2.0%）发生失代偿事件（3例腹水，2例静脉曲张出血）。1例患者在BLV治疗开始后12个月复发HCC，其余5例患者在早期（BCLC 0~A期）被诊断出HCC，并接受局部治疗（射频消融）或肝移植候选。4例既往有腹水病史的患者（所有病例在开始BLV治疗时均已治愈）出现复发性腹水（中位时间10个月）。6例被诊断为晚期HCC（BCLC C），导致恶性门静脉浸润和进一步的快速失代偿。新发肝脏相关事件的96周累积发生率为5.8% ，HCC为3.0%，失代偿为2.8%（图3A）。

研究期间，13例患者接受肝移植：11例因HCC，2例因失代偿。所有在BLV治疗开始时已为Child-Pugh B7级的患者均因终末期肝病接受肝移植。BLV在所有肝移植患者中均在肝移植时停用。6例（2.5%）患者因非BLV相关原因死亡（肺炎1例，肠梗死1例，非肝性肿瘤2例，HCC 1例，急性慢性失代偿1例）；中位死亡时间为68周。2年累积生存率为97%（95%CI：94%~99%）（图3B）。7例（3%）患者失访，中位失访时间为30周；12例（5%）患者根据研究者判断停用BLV，中位停用时间为48周（非依从性2例，次优病毒学反应4例，BLV相关不良事件1例，肝失代偿2例，长期HDV RNA不可检测3例）。在另外7例（3%）患者中，添加PegIFNα至BLV治疗。