摘要：近年来，以PD-1/PD-L1单抗为代表的免疫治疗药物逐步从非小细胞肺癌（NSCLC）后线治疗突破至前线治疗，围术期免疫治疗成为领域研究热点，取得了诸多突破性进展，重塑了可手术NSCLC患者的治疗格局。然而，对于围手术期免疫治疗人群选择、方案选择及围手术期患者
编者按：近年来，以PD-1/PD-L1单抗为代表的免疫治疗药物逐步从非小细胞肺癌（NSCLC）后线治疗突破至前线治疗，围术期免疫治疗成为领域研究热点，取得了诸多突破性进展，重塑了可手术NSCLC患者的治疗格局。然而，对于围手术期免疫治疗人群选择、方案选择及围手术期患者全程管理等问题仍亟待解决。时值岁末，肿瘤瞭望特邀天津医科大学肿瘤医院王长利教授盘点2024年NSCLC围手术期免疫治疗领域研究进展及未来展望。
王长利 教授
天津医科大学肿瘤医院肺部肿瘤科
主任医师，教授，博士生导师
天津医科大学肿瘤医院外科教研室主任
天津市肺癌诊治中心主任
中国抗癌协会肺癌专业委员会名誉主任委员
《中国肿瘤临床》杂志副主编
NSCLC围手术期免疫治疗研究进展
王长利教授表示，2024年步入了非小细胞肺癌（NSCLC）围手术期免疫治疗元年，5项围手术期免疫治疗适应症获批，多项围手术期免疫治疗Ⅲ期研究结果证实其有明确的临床意义：
目前，关于NSCLC围手术期免疫治疗Ⅲ期临床研究共8项，6项为新辅助免疫治疗模式的探索。其中，团队主持并参与了两项研究（CheckMate 816研究、RATIONALE-315研究）。
CheckMate 816研究：旨在评估新辅助治疗中纳武利尤单抗联合铂类化疗与单纯铂类化疗在可手术切除的IB-IIIA期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的疗效。研究结果显示，纳武利尤单抗联合化疗的中位EFS为31.6个月，单独化疗的中位EFS为20.8个月。纳武利尤单抗联合化疗与单独化疗组，pCR率分别为24.0%和2.2% 。在大多数亚组中，纳武利尤单抗联合化疗显示出更好的EFS和pCR获益趋势。CheckMate816研究作为辅助免疫联合化疗模式的典型代表，证实了在可切除NSCLC患者中，与单独化疗相比，新辅助纳武利尤单抗联合化疗可显著延长EFS，显著提高pCR率，且不会增加不良事件的发生率，不影响手术的进行。
RATIONALE-315研究：一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究（NCT04379635），旨在评估可切除Ⅱ-ⅢA期NSCLC患者接受替雷利珠单抗联合含铂双药化疗“新辅助+辅助”围术期免疫全程治疗的疗效和安全性。研究结果显示，与单纯新辅助化疗组相比，围手术期替雷利珠单抗联合化疗组PCR显著提高，两组分别为41% VS 6%，提升了35%（P＜0.0001）。同时，替雷利珠单抗联合化疗组MPR高达56%，较对照组（15%）显著提高了41%（P＜0.0001），安全性可控。
NSCLC围手术期免疫治疗领域研究热点
目前，关于NSCLC围手术期免疫治疗仍存在以下问题被热议：
首先，对于新辅助免疫治疗这种治疗模式的临床价值仍存在一些质疑。个人认为，NSCLC围手术期新辅助免疫治疗以及“辅助+新辅助”免疫治疗模式从有效性及安全性层面均颠覆了既往化疗等传统治疗模式，改变了NSCLC围手术期治疗格局。既往化疗时代，对于局部晚期肺癌治疗仅有以手术为主的综合治疗模式，现阶段相关研究数据及临床实践均表明，围手术期免疫治疗联合手术的治疗模式，可为患者带来更长生存时间及更高生存质量。
其次，对于新辅助免疫治疗获益患者人群筛选仍为当前关注热点，其中相关生物标志物筛选至关重要。新辅助免疫治疗的生物标志物主要包括：肿瘤细胞层面的基于血液的生物标志物，如利用循环肿瘤DNA（ctDNA）或循环肿瘤细胞（CTC）评估微小残留病（MRD）以指导治疗决策等。但目前，可确定的预测免疫治疗疗效的关键标志物有限，程序性死亡蛋白配体1（PD-L1）表达水平是唯一比较可靠的预测标志物，多项研究表明其与pCR/MPR/EFS获益呈正相关趋势，其他分子标志物预测作用尚不明确。
第三，对于术前新辅助免疫治疗获得pCR的患者是否术后仍需接受辅助治疗仍存在争议。客观来讲，并非所有新辅助治疗获得pCR的患者均需接受术后辅助免疫治疗，但对于术后需要进行辅助免疫治疗患者人群筛选标准尚未明确。原因主要在于，病理学完全缓解（pCR）是用于评估新辅助治疗效果一个常用指标，是指通过全身系统治疗后，病理上肿瘤完全消失的状态。在当前临床研究及实践评估过程中，由于我国地域广、人口庞大，区域间对于pCR的评估标准尚未同质化，质控水平仍需进一步提升，导致部分患者的pCR判定有误被高估，对此类患者仍需重点关注。此外，在临床研究中，可以看到即使经治获得pCR的患者短期内仍存在一定比例复发的可能，其中，发生局部淋巴结复发的概率在15%左右，比例是很高的，表明尽管手术后检测达到pCR淋巴结无残留，仍有淋巴结复发的风险。因此，基于临床相关数据，个人认为在目前无法明确需要接受术后辅助免疫治疗的确切人群的前提下，术后达到pCR的患者仍需接受术后辅助治疗以降低复发风险。
此外，对于围手术期免疫治疗的几种模式的选择仍为当前热议话题。目前，围手术期免疫治疗包括三种模式，分别为术前新辅助免疫治疗、术后辅助免疫治疗、新辅助辅助全程免疫治疗。对于这三种治疗模式的有效性及安全性进行比较发现：新辅助治疗相较于辅助治疗差异较小，均存在一定复发风险；全程免疫治疗相较于术后辅助治疗，安全性及有效性更优，复发风险更低。因此，基于现有数据可认为，全程免疫治疗或为患者带来更多临床获益。
NSCLC围手术期免疫治疗未来展望
首先，相关临床研究表明接受新辅助免疫治疗患者，pCR率越高临床获益越大，随着肿瘤残留比例的增加，其生存获益显著降低，因此，未来更高pCR率创新药物及临床策略的探索为重点研究方向之一。对此，团队主要开展了两项探索工作，其一为康方生物的依沃西单抗（AK112，PD-1/VEGF双抗）的AK112-205研究，是一项单中心、开放标签的Ⅱ期临床研究，旨在评估依沃西单抗单药或联合化疗新辅助/辅助治疗NSCLC的安全性和有效性。结果显示，有效性方面，病理完全缓解率（pCR）单药组达到30%、联合化疗组达到43.6%。安全性良好，未发生导致手术取消、延迟或伤口愈合并发症的TRAE，相关Ⅲ期研究即将开展。
其二为ALTER-L043研究，旨在探索可切除IIB-IIIB期NSCLC患者接受以派安普利单抗为基础的联合安罗替尼和/或化疗在围术期全程治疗中的疗效和安全性。患者入组后以1：1：1被随机分配至A、B、C三组，接受3～4周期的新辅助治疗：派安普利单抗＋化疗＋安罗替尼（A组）、派安普利单抗＋化疗（B组）、派安普利单抗＋安罗替尼（C组）。研究结果显示，中位随访时间为15.3个月。A、B、C三组患者新辅助治疗的ORR分别是77.8%、58.6%和63.3%，MPR率分别为76.0%、57.7%和52.4%，pCR率分别为52.0%、50.0%和38.1%。三组中位EFS尚未成熟，但对比历史数据来看，较高的pCR率可能预示着更长的EFS，安全性可控。
第二，ADC等创新药物在新辅助免疫治疗中的应用相关临床研究设计亟待优化。现阶段，免疫联合化疗方案相关探索已进入瓶颈期，取而代之的是有效性更高的ADC等创新药在新辅助免疫治疗领域的临床实践探索。目前，无论是FDA亦或NMPA，对创新药物临床研究设计均提出了更高的要求。主要包括如下三个方面：
标准对照组的改变：需要以免疫治疗作为对照组，不能再以化疗作为本底；监管规则的改变：需明确各阶段治疗的价值（辅助、新辅助、围术期）；围术期研究样本量的变化：三臂研究（650例-7000例），四臂研究960例-2400例）。由此可见，更庞大的样本量、更长的研究周期、更大的投入等问题或为临床研究的开展带来更大困难。
第三，尽管现有研究数据表明，新辅助免疫治疗相较于化疗可为患者带来更高的pCR率。但仍存在部分患者接受新辅助免疫治疗后pCR率相较于化疗没有统计学差异，对于此类患者仍需重点关注。目前，对此有两项研究正在开展，分别为帕博利珠单抗联合ADC药物及疫苗相关治疗策略的探索，但两项研究数据公布时间均为2030年后，周期过长。亟需领域内同仁通力合作，为接受现有新辅助免疫治疗方案pCR率较低的患者探索更优的治疗策略。
第四，目前针对EGFR突变的NSCLC患者免疫治疗策略开展了诸多探索工作，但数据仍不成熟，因此提示大家对此类患者免疫治疗策略的探索需慎重。此外，个人认为，对于ALK基因融合的患者不建议采用新辅助免疫治疗，原因在于目前晚期患者接受ALK抑制剂治疗后，5年生存率可达到60%，无需过度接受免疫治疗，特别是对于早期患者。
来源：肿瘤瞭望
