摘要：肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因之一，其中非小细胞肺癌（NSCLC）是最常见的亚型。多年来，学界在理解NSCLC的分子机制，尤其是表皮生长因子受体（EGFR）突变的作用等方面取得了重要进展。针对这些突变的靶向治疗药物——EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKIs），显
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揭示EGFR突变型NSCLC耐药新机制
撰文 | 羊羊
肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因之一，其中非小细胞肺癌（NSCLC）是最常见的亚型。多年来，学界在理解NSCLC的分子机制，尤其是表皮生长因子受体（EGFR）突变的作用等方面取得了重要进展。针对这些突变的靶向治疗药物——EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKIs），显著改善患者预后，且具有更优的安全性。然而，尽管EGFR-TKIs在初始治疗中取得了成功，但携带这些基因突变的患者仍会出现疾病进展。对于这些EGFR-TKIs产生耐药的患者，最佳的管理方法仍未明确。
2025年1月，国际权威期刊Journal of Hematology & Oncology（IF：29.5）在线发表CTONG-1803/ALTER-L001研究，该研究是首个针对EGFR突变NSCLC患者特殊耐药模式的前瞻性临床试验，旨在探索安罗替尼与EGFR-TKIs联合治疗在EGFR-TKIs治疗后出现缓慢进展、寡进展或潜在进展的晚期NSCLC患者中的疗效与安全性。广东省人民医院吴一龙教授作为研究通讯作者，陈华军教授、涂海燕教授作为共同第一作者。
图1.研究首页截图
全球首个！探索EGFR突变NSCLC特殊耐药模式
安罗替尼是一种多靶点小分子TKI。在未经治疗的转移性EGFR突变NSCLC患者中，安罗替尼与克唑替尼的联合在ALTER-L004研究中显示出良好的疗效耐受性；FL-ALTER研究中，安罗替尼联合吉非替尼也显著延长了患者无进展生存期（PFS）。ALTER0303研究表明，接受安罗替尼作为三线或后续治疗的晚期NSCLC患者，获得了良好的治疗结果。此外，一些有限的回顾性研究表明，EGFR-TKIs与安罗替尼的联合是EGFR-TKIs耐药患者的一种可行治疗选择。
然而，很少有前瞻性试验专注于评估安罗替尼与原EGFR-TKIs联合方案在特定进展模式（包括缓慢进展）的NSCLC患者中的疗效和安全性。基于此，开放标签、单臂、多中心的II期CTONG-1803/ALTER-L001研究，旨在评估EGFR-TKIs与安罗替尼联合治疗在先前EGFR-TKIs治疗后出现缓慢进展、寡进展或潜在进展的患者中的疗效和安全性。
研究入组18-75岁，经组织学或细胞学确诊EGFR突变阳性为NSCLC，且在接受EGFR-TKIs治疗后出现缓慢进展、寡进展或潜在进展的患者。给药方案为安罗替尼（12mg/d）口服2周停1周，以3周为一个周期，EGFR-TKIs继续原方案使用。研究主要终点为PFS，次要终点包括6个月和12个月的PFS率、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR） 、总生存期（OS）和安全性。
mPFS达9.1个月，疾病进展后继续用药仍获益
▌疗效结果分析
截至2023年9月4日，入组的120例患者中有72人疾病进展或死亡。mPFS为9.1个月（95% CI 6.8-11.7）。6个月和12个月的PFS率分别为68.5%（95% CI 58.7-76.4）和38.8%（95% CI 28.4-49.0）（图2A）。亚组分析见图2B。
接受第一代/第二代和第三代EGFR-TKIs一线治疗患者的mPFS分别为9.2个月（95% CI 6.7-12.6）和10.3个月（95% CI 6.1-13.3）（图2C）。有/无脑转移患者的mPFS分别为6.8个月（95% CI 3.5-21.7）和9.2个月（95% CI 6.8-11.7）（图2D）。疾病进展后，61 例患者（50.8%）开始接受首次后续抗肿瘤治疗（FST）。mOS未成熟，12个月的OS率为81.1%（95% CI 71.8-87.5）。从开始接受一线EGFR-TKIs治疗算起，总体mPFS超过20个月。
图2.（A）所有患者的PFS；（B）PFS亚组分析；（C）一线第1代/第2代和第3代EGFR-TKI治疗患者PFS；（D）有和无脑转移患者的PFS
图3 从开始接受一线EGFR-TKIs治疗到全身性疾病进展时间
此外，患者总体ORR和DCR分别为6.7%（95% CI 2.9-12.7）和87.5%（95% CI 80.2-92.8）。在120例患者中，76例（63.3%）患者的靶病灶大小较基线有所缩小。
图4.所有患者靶病灶大小最佳百分比变化的瀑布图
▌安全性
116例患者（96.7%）报告了治疗期间出现的不良事件（TEAEs），63例患者（52.5%）报告了3级或以上的TEAEs。49例（40.8%）患者因出现TEAEs而中断治疗或减少剂量，15例（12.5%）患者终止治疗。最常见的TEAEs是腹泻（53.3%）、高血压（50.0%）和蛋白尿（39.2%）。
▌生物标志物分析
基于血浆的NGS分析揭示了缓慢进展、寡进展或潜在进展的潜在耐药机制（图5A）。在接受第一代/第二代EGFR-TKIs治疗的患者中，23.8%（5/21）的患者存在已知的耐药机制，全部为EGFR T790M突变，2例患者同时存在TP53突变（图5C），76.2%（16/21）的患者耐药机制不明。在接受第三代EGFR-TKIs治疗的患者中，一例患者同时出现EGFR D1012Y和TP53突变，两例患者同时出现SMARCA4突变。
进展时血浆NGS分析显示了与安罗替尼联用后的潜在耐药机制（图5B）。在接受第一代/第二代EGFR-TKIs治疗的患者中，与基线相比，60%（3/5）的患者保留了T790M，3例患者新出现了T790M。对于接受安罗替尼和第三代EGFR-TKIs治疗的患者，基线EGFR D1012Y的患者继续保留，但TP53在进展时消失，该患者的靶病灶缩小5.1%，病情稳定，PFS为3.7个月。一例患者的SMARCA4消失。
在治疗期间ctDNA样本中EGFR敏感突变（L858R和19del）的分子动态分析中，EGFR敏感突变在第三个周期减少或未检测到，而在进展时增加或再次出现。值得注意的是，54.5%（6/11）的患者的EGFR突变被清除。EGFR清除/未清除患者的mPFS分别为6.2个月（95% CI 4.8-13.2）和3.4个月（95% CI 2.4-3.7）（P=0.0007）（图5D）。
图5 基因突变分析、潜在耐药机制和EGFR敏感突变分子动态分析
为患者提供有效、便捷、耐受性良好的治疗新选择
CTONG-1803/ALTER-L001研究是首个前瞻性探索抗血管生成小分子药物联合EGFR-TKIs在特定EGFR-TKIs进展模式中的研究。该研究达到了主要终点，结果显示，安罗替尼联合EGFR-TKIs在一线EGFR-TKIs治疗后出现缓慢进展、寡进展或潜在进展的NSCLC患者中，mPFS达到了9.1个月。对于一线接受第三代EGFR-TKIs治疗的患者，中位PFS为10.3个月，与一线接受第一代/第二代EGFR-TKIs治疗的患者（9.2个月）相似。
亚组分析显示，所有患者（包括吸烟者或存在脑转移的患者）均能从联合治疗中获益。既往研究（如ASPIRATION和LUX-Lung 5）曾报告在进展后继续使用EGFR-TKIs的潜在益处，而CTONG-1803/ALTER-L001研究的结果进一步支持了这一观点。
在耐药机制方面，该研究首次探索了在缓慢进展、寡进展或潜在进展阶段以及安罗替尼联合治疗后的耐药机制。结果显示，与既往报道的EGFR-TKIs获得性耐药机制不同，该研究中耐药机制相对简单，且缺乏可靶向的改变。此外，研究还发现54.5%的患者在治疗的第三个周期实现了EGFR敏感突变的清除，且清除患者的中位PFS显著更长。这表明早期清除EGFR突变可能是预测EGFR-TKIs联合安罗替尼疗效的指标。
该研究存在一些局限性。首先，这是一项单臂研究，未设置单独使用EGFR-TKIs的对照组，因此无法确定联合策略中各组分的贡献。其次，许多符合寡进展定义的患者更适合接受局部治疗，因此未纳入本研究。此外，该研究中寡进展或潜在进展患者的样本量较小，且接受奥希替尼治疗的患者数量有限，提示需要更大样本量的研究来获得更可靠的结果。
综上所述，CTONG-1803/ALTER-L001研究表明，EGFR-TKIs联合安罗替尼的治疗策略不仅延长了原EGFR-TKIs的临床获益，还为特定进展模式（如缓慢进展）的患者提供了一种有效、便捷且耐受性良好的治疗选择。未来需要更大样本量和随机对照设计的研究来进一步探索这一治疗方案的价值。
参考文献：
[1]Chen, HJ, et al. A phase II trial of anlotinib plus EGFR-TKIs in advanced non-small cell lung cancer with gradual, oligo, or potential progression after EGFR-TKIs treatment（CTONG-1803/ALTER-L001）. J Hematol Oncol 18, 3（2025）.
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责任编辑：Sheep
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来源：小陈健康说