摘要：慢性阻塞性肺疾病（COPD）急性加重期（AECOPD）在临床上极为常见，有研究显示，50%~80%的AECOPD是由于呼吸道感染所致，而由细菌感染导致的占40%~50%。
慢性阻塞性肺疾病（COPD）急性加重期（AECOPD）在临床上极为常见，有研究显示，50%~80%的AECOPD是由于呼吸道感染所致，而由细菌感染导致的占40%~50%。
其病原菌构成复杂，随着抗生素、糖皮质激素的滥用，细菌耐药现象日趋严重，给治疗带来很大困难。为此，我们有幸邀请到北京市健宫医院王宇主任，围绕“AECOPD的综合治疗策略与挑战”进行分享。
专家简介
王宇
副主任医师
北京市健宫医院
重症医学科主任、呼吸与危重症医学科主任
AECOPD的发病机制中，呼吸道感染扮演着怎样的角色？细菌感染在其中所占的比例大约是多少？
王宇主任：AECOPD的发病因素是多源性的，主要包括4大因素。
（1）呼吸道感染：呼吸道感染是AECOPD最常见的诱因，包括病毒、细菌及非典型病原体等。78%的AECOPD患者有明确的病毒或细菌感染依据。
40%~60%的患者可以从痰液中分离出细菌，通常认为最常见的3种病原体是流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌和肺炎链球菌，其次为铜绿假单胞菌、革兰阴性肠杆菌、金黄色葡萄球菌和副流感嗜血杆菌等。非典型病原体也是AECOPD不容忽视的因素，其中肺炎衣原体是一个重要病原体。
（2）环境因素：长期暴露于空气污染、烟雾、粉尘等有害环境中，可增加AECOPD的发病风险。
（3）吸烟：吸烟是COPD的主要危险因素，烟草中的有害物质可损伤气道黏膜，引发炎症反应，加速病情进展。
（4）其他因素：吸入过敏原、外科手术、应用镇静药物、气胸、胸腔积液、充血性心力衰竭、心律不齐、肺栓塞等肺内外并发症或合并症也是加重呼吸道症状的常见原因。
AECOPD的临床特点是什么？发病率如何？目前AECOPD的常规治疗措施有哪些？
王宇主任：2023版慢性阻塞性肺疾病全球倡议（GOLD）提出AECOPD新定义：AECOPD是一种急性事件，COPD患者呼吸困难和/或咳嗽、咳痰症状加重，症状恶化发生在14 d内，可能伴有呼吸急促和/或心动过速，通常是因为呼吸道感染、空气污染造成局部或全身炎症反应加重，或者因损伤气道的其他原因所致。
其特征是慢性呼吸系统症状（咳嗽、咳痰、呼吸困难），原因与气道异常（支气管炎、细支气管炎）和/或肺泡异常（肺气肿）相关，通常表现为持续性、进行性加重的气流阻塞。AECOPD的主要临床表现是气促加重，常伴有喘息、胸闷、咳嗽加剧、痰量增加、痰液颜色和/或黏度改变以及发热等。
此外，还可出现心动过速、全身不适、失眠、嗜睡、疲乏、抑郁和精神紊乱等症状。由此可见，AECOPD是COPD临床过程中的重要事件，对患者疾病进展、生活质量和社会经济负担都造成了严重的负面影响。
2018年王辰院士牵头的“中国肺部健康研究”显示，我国40岁以上人群COPD患病率达到13.7%，相较于2013年由广州呼吸健康研究院牵头的研究结果高出5.5%，换言之近5年COPD的患病率增长了5.5%。
全国COPD总患病人数约1亿人，每年会发生0.5~3.5次急性加重，是COPD患者的首位死亡因素。首次发生重度急性加重事件后，肺功能会快速下降，且部分患者在急性加重8周后，肺功能仍然处于受损状态。
另外，AECOPD还会增加心肌梗死、肺栓塞、脑卒中等合并症发生风险。因此，COPD是《健康中国2030行动计划》重点防治疾病之一，提高临床医师对AECOPD的重视、早期识别高风险人群和正确识别急性加重、规范预防和管理是临床上一项重大而艰巨的任务。
AECOPD治疗应遵循个体化制定治疗方案，针对不同的患者，选择不同的治疗方案，来实现疗效最大化、不良反应最小化和更好的疗效经济学效益，尽量降低当前急性加重的负面影响，并预防后续事件的发生。
AECOPD的治疗措施包括非药物治疗和药物治疗。
1.非药物治疗
（1）戒烟：戒烟是所有吸烟COPD患者的关键干预措施。
（2）呼吸康复：在AECOPD住院期间或出院后4周内进行呼吸康复训练可以改善肺功能，降低未来急性加重和再住院风险。
（3）氧疗及呼吸支持：即经鼻高流量湿化氧疗/机械通气，AECOPD尤其是伴有高碳酸血症患者出院后进行呼吸支持可以改善症状，提高患者肺功能，降低未来急性加重和死亡风险。
（4）个人卫生防护：新型冠状病毒大流行期间，全球范围内AECOPD住院率都有所下降，因此佩戴口罩、手卫生、保持一定的社交距离等传染病预防措施发挥了一定作用。
（5）疫苗接种：流感疫苗接种可以减少COPD患者严重下呼吸道感染的住院及死亡风险。
（6）改善极端体质：通过少食多餐、高脂高蛋白饮食、提高不饱和脂肪酸含量来改善患者的营养状态。
2.药物治疗
20多年来，针对AECOPD的特异性药物治疗并没有取得实质性进展，仍然集中在支气管舒张剂、糖皮质激素和抗菌药等药物。
（1）支气管舒张剂：雾化吸入短效β2受体激动剂，或短效β2受体激动剂+短效抗胆碱能联合制剂是AECOPD的主要治疗方案。如吸入用硫酸沙丁胺醇溶液、异丙托溴铵雾化吸入溶液、吸入用复方异丙托溴铵溶液。
吸入长效支气管舒张剂（β2受体激动剂或抗胆碱能药物或联合制剂）对AECOPD效果的相关研究匮乏。但是建议出院前尽早开始应用长效支气管舒张剂，包括双支气管舒张剂、双支气管舒张剂+吸入性糖皮质激素（新三联）。
（2）糖皮质激素：AECOPD全身应用糖皮质激素可缩短康复时间，改善肺功能和氧合，降低早期反复住院和治疗失败的风险，缩短住院时间。口服与静脉应用糖皮质激素疗效相当。通常外周血嗜酸性粒细胞增高的AECOPD对糖皮质激素的治疗反应更好。
AECOPD住院患者宜在应用支气管舒张剂的基础上，加用糖皮质激素治疗，推荐：泼尼松30~40 mg/d，疗程5~7 d。临床上也可雾化吸入布地奈德混悬液替代口服糖皮质激素，但需联合吸入短效支气管舒张剂。
（3）甲基黄嘌呤类药物：包括茶碱、氨茶碱等。曾经认为茶碱除有支气管扩张作用外，还能改善呼吸肌功能，增加心排血量，减少肺循环阻力，兴奋中枢神经系统，并有一定的抗炎作用。
目前，由于静脉使用甲基黄嘌呤类药物有显著的不良反应，GOLD报告和我国COPD诊治指南已经不建议单独用于治疗AECOPD。
（4）抗菌药物：应用抗菌药物指征包括
① 呼吸困难加重、痰量增加和痰液变脓性，以上3种症状同时出现；
② 仅出现其中2种症状，但包括痰液变脓性；
③ 严重的急性加重，需要机械通气。如果只有2种加重症状，但无痰液变脓性或者只有1种急性加重的症状时，一般不建议应用抗菌药物。需要注意的是，住院AECOPD患者应在抗菌药物使用前送检痰病原学检查，无脓性痰液患者不推荐常规痰培养，阳性率低且结果常不可靠。
初始抗菌治疗建议：AECOPD患者通常可分成2组。A组为无铜绿假单胞菌感染危险因素的患者；B组为有铜绿假单胞菌感染危险因素的患者。
危险因素包括
① 近期住院史；
② 经常（＞4次/年）或近期（3个月内）抗菌药物应用史；
③ 气流阻塞严重[稳定期FEV1%（占预计值百分比）
④ 应用口服糖皮质激素（近2周服用泼尼松＞10 mg/d]。此外，对于无铜绿假单胞菌感染危险因素的患者，主要依据AECOPD的严重程度、当地耐药状况、费用负担和依从性综合决定，可选用阿莫西林/克拉维酸、左氧氟沙星或莫西沙星。
对于有铜绿假单胞菌等革兰阴性菌感染危险因素的患者，可选用环丙沙星或左氧氟沙星足够剂量口服。重症患者选择环丙沙星和/或有抗铜绿假单胞菌活性的β内酰胺类抗菌药物，联合氨基糖苷类抗菌药物静脉滴注。
随着抗生素、糖皮质激素的广泛应用，细菌耐药现象日益严重，目前临床上耐药情况如何？这对AECOPD的治疗带来了哪些挑战？有什么有效的解决措施吗？
王宇主任：近年来，包括AECOPD在内的慢性肺部疾病、肺部炎症性疾病患者，多重耐药菌分离率不断升高。耐药率的升高与多种因素有关，部分患者拒绝入院治疗，自行使用抗生素，导致抗感染治疗不规范、不合理，就会提高耐药的发生风险。此外，住院的患者可能会发生交叉感染，进而出现医源性耐药。
既往抗菌药物治疗、气管内插管、长期吸入糖皮质激素或使用全身糖皮质激素以及严重肺功能损害是多重耐药菌感染的独立危险因素。非发酵革兰阴性杆菌和革兰阴性肠杆菌是AECOPD最常见的多重耐药菌。
目前，由于仍缺乏能够充分证明感染消失的临床指标，临床医生一般采用长时间抗生素治疗方案以确保感染真正消失。但已有研究显示，短时间与较长时间的抗生素疗程在对患者的预后影响方面无统计学差异（P＞0.05）。
因而提示我们长疗程抗生素治疗方案并不会比短疗程更能获益，相反采取长疗程治疗会增加抗生素滥用的概率，导致细菌耐药现象出现，更容易发生机会性真菌感染，增加病死率，增加医疗成本。
目前，推荐轻中度AECOPD患者抗菌药物疗程为5~7 d。重度AECOPD合并肺炎、支气管扩张症、机械通气患者铜绿假单胞菌和耐药菌感染风险明显增高者，抗菌药物疗程可适当延长至10~14 d。
若在医院内出现多重耐药感染，首先要积极感控，单独隔离这位患者，并告知相关医院管控部门，必要时进行多学科会诊，做好医护人员的防护。其次，通过痰培养、影像学检查、体格检查等，来明确多重耐药菌的致病、定植情况，并减少家属的探视次数。
在COPD合并重症呼吸衰竭的临床治疗中，无创呼吸机（NIV）的应用时机和适应证有哪些？例如，患者出现哪些症状或指标异常时，应优先考虑使用无创呼吸机？
王宇主任：NIV的适应症包括
（1）呼吸性酸中毒、动脉血pH≤7.35和/或PaCO2＞45 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；
（2）严重呼吸困难合并临床症状，提示呼吸肌疲劳；呼吸功能增加，应用辅助呼吸肌呼吸，出现胸腹矛盾运动，或者肋间隙肌群收缩；
（3）虽然持续氧疗，但仍然有低氧血症。
NIV的相对禁忌症包括
（1）呼吸停止或呼吸明显抑制；
（2）心血管系统不稳定（低血压、心律失常、心肌梗死）；
（3）严重的血流动力学不稳定（低血压对液体治疗和血管升压药无反应，收缩压＜90 mmHg）；
（4）危及生命的心律失常；
（5）精神状态改变，不能合作；
（6）易误吸者；
（7）分泌物黏稠或大量；
（8）在NIV面罩不能舒适的使用时；
（9）近期面部或胃食管手术；
（10）颅面部外伤；
（11）固定的鼻咽部异常；
（12）烧伤。
欧洲呼吸学会/美国胸科学会（ERS/ATS）发布的AECOPD管理指南强烈推荐：AECOPD住院患者出现急性呼吸衰竭或者慢性呼吸衰竭急性加重时，NIV作为AECOPD呼吸衰竭首选呼吸支持策略，能降低气管插管率、病死率，治疗并发症，缩短住院时间及入住ICU时间。
NIV治疗成功的标志是酸中毒和高碳酸血症的改善。因此，在NIV治疗AECOPD时监测非常重要。
NIV开始治疗后1~2 h是评估的最重要时期，应根据患者的临床状态和血气分析进行评估，需要监测的内容包括
（1）一般生命体征：一般状态、神志改变等；
（2）呼吸系统情况：呼吸困难程度、呼吸频率、胸腹活动度、辅助呼吸肌活动、呼吸音、人机协调性等；
（3）循环系统情况：心率、心律和血压等；
（4）通气参数：潮气量、压力、频率、吸气时间、漏气量等；
（5）血气和血氧饱和度：SpO2、pH值、PaCO2、PaO2等；
（6）痰液引流：必须密切关注患者排痰能力，依据病情及痰量，定时去除面罩，进行痰液引流，鼓励咳痰；
（7）不良反应：胃肠胀气、误吸、面罩压迫、口鼻咽干燥、鼻面部皮肤压伤、排痰障碍、不耐受、恐惧（幽闭症）、气压伤等。
总之，AECOPD是COPD患者咳嗽、咳痰、呼吸困难等症状急性加重或短期内进一步恶化，伴随气道和全身炎症加剧等一系列病理生理异常的临床过程，具有高度异质性。其诱因复杂，多为呼吸道病毒感染触发，引起和/或加重下呼吸道细菌感染，加重气流阻塞。
AECOPD的发生与肺功能加速下降、生活质量降低及病死率增加有关。COPD规范化管理是AECOPD预防的关键措施，而AECOPD合理治疗是改善COPD预后的核心目标。
来源：全科学苑
