摘要：近年来，细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂在临床应用中取得了显著进展，尤其是在激素受体阳性（HR+）/人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）晚期乳腺癌领域，为患者提供了精准个体化治疗选择。
前言
近年来，细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂在临床应用中取得了显著进展，尤其是在激素受体阳性（HR+）/人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）晚期乳腺癌领域，为患者提供了精准个体化治疗选择。
近期，中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士团队开展的III期LEONARDA-1研究结果在Nature Communications（IF=14.7）发表，该研究旨在探索新型CDK4/6抑制剂Lerociclib（来罗西利）联合氟维司群在既往内分泌治疗（ET）进展的HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者中的疗效和安全性。医脉通特邀徐兵河院士分享并点评文章主要内容，以飨读者。
研究背景
LEONARDA-1研究
Lerociclib（GB491）是一种高选择性口服CDK4/6抑制剂，在I/II期临床试验中展示出可观的抗肿瘤活性，并表现出可控的安全性和耐受性。为了进一步验证Lerociclib联合氟维司群在既往内分泌治疗后进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中的疗效和安全性，徐兵河院士团队开展了III期LEONARDA-1研究。
研究方法
LEONARDA-1研究
LEONARDA-1是一项随机、双盲、III期临床试验，纳入了既往接受内分泌治疗后复发或进展的患者，1:1随机接受Lerociclib或安慰剂联合氟维司群治疗。主要研究终点是无进展生存期（PFS），次要终点包括通过盲法独立中心审查（BICR）评估的PFS、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）、疾病控制率（DCR）、临床获益率（CBR）、总生存期（OS）、安全性及耐受性，以及药代动力学特征。
研究结果
LEONARDA-1研究
基线特征
2021年9月10日至2022年7月28日，共纳入275例患者（Lerociclib组：n=137；安慰剂组：n=138；图1）。两组患者的基线特征均衡。在基线时，共有174例患者（63.3%）发生了内脏转移[包括104例（37.8%）患者存在肝转移病灶，41例（14.9%）仅存在骨转移病灶]。所有患者既往均表现出对ET的耐药性，其中70例（25.5%）患者为原发性ET耐药#，205例（74.5%）患者为继发性ET耐药*。大多数患者（92.4%）在复发/转移阶段接受过化疗，80例（29.1%）患者接受过一线化疗。近一半的患者（43.3%）为绝经前/围绝经期女性或男性。#原发性ET耐药：定义为在接受（新）辅助ET的前2年期间病情复发，或在接受晚期乳腺癌ET治疗的前6个月期间疾病进展（PD）
*继发性ET耐药：定义为接受辅助ET治疗的前2年后疾病复发，或在完成辅助ET治疗后12个月内复发，或在接受晚期乳腺癌ET治疗的6个月后PD
图1. 研究设计
表1. 基线特征
治疗时间
在2022年12月2日数据截止时，与安慰剂组（40.6%）相比，Lerociclib组（63.5%）有更高比例的患者继续接受治疗，停止治疗的主要原因是疾病进展（34.3% vs 52.2%）。Lerociclib组的中位药物暴露时间为6.28个月（范围：0.6-12.1），而安慰剂组为4.86个月（0.4-12.5）。Lerociclib和安慰剂的中位日均剂量分别为283.67mg和297.55mg。
主要研究终点
在意向治疗（ITT）人群中共观察到125例PFS事件，其中Lerociclib组48例（48/137，35.0%），安慰剂组77例（577/138，5.8%）。两组的中位随访时间分别为7.36和7.33个月。Lerociclib组的中位PFS为11.07个月，显著优于安慰剂组的5.49个月（HR：0.451；95%CI：0.311-0.656；P=0.000016；图2A）。BICR评估的PFS结果一致（HR：0.353；95%CI：0.228-0.547；P=0.000002；图2B）。
图2. PFS结果
PFS亚组分析
Lerociclib联合氟维司群改善了所有预设亚组患者的PFS，包括预后不良的患者，如原发性ET耐药（HR：0.374；95%CI：0.182-0.769）、肝转移（HR：0.487；95%CI：0.297-0.796）、≥4个转移灶（HR：0.326；95%CI：0.160-0.665）、因复发/转移性疾病接受一线化疗（HR：0.286；95%CI：0.138-0.593）、绝经前/围绝经期女性或男性（HR：0.471；95%CI：0.258-0.860；图3）。
图3. PFS亚组分析
对研究者评估的PFS进行了预设的敏感性分析，排除了以下患者：（1）治疗依从性低于80%的患者（9例，均因COVID-19大流行）；（2）未进行任何治疗后影像学评估的患者（3例）；（3）基线影像学评估不完整，无法进行适当的治疗后疗效评估的患者（1例）。敏感性分析显示，Lerociclib组的中位PFS为11.07个月，安慰剂组5.49个月（HR：0.462；95%CI：0.316-0.676，P
次要终点
研究者评估的ORR数据显示，Lerociclib组的ORR为23.4%（95%CI：16.27-30.44%），安慰剂组8.7%（95%CI：3.99-13.40%；表2）。在Lerociclib组中，3例患者实现完全缓解（CR，2.2%），而安慰剂组未观察到CR病例（0%）。在基线时具有可测量病灶的患者中，Lerociclib组的ORR为26.9%（95%CI：18.92-34.86%），安慰剂组的ORR为9.9%（95%CI：4.59-15.24%；表2）。
由于随访时间相对较短，数据截止时，DOR尚未成熟，两组均未达到中位DOR。Lerociclib组与安慰剂组的DCR和CBR分别为81.8%（95%CI：75.28-88.22%）vs 71.0%（95%CI：63.44-78.58%）、48.2%（95%CI：39.81-56.54%）vs 24.6%（95%CI：17.45-31.83%；表2）。BICR评估的ORR/DCR/CBR/DOR与研究者的评估结果一致。
表2. 研究者评估的ORR
数据截止时，OS结果尚未成熟。Lerociclib组有9例患者死亡（6.6%），安慰剂组13例（9.4%）（HR：0.630；95%CI：0.267-1.484；中位OS：两组均未达到）。中位随访时间为23个月时，对OS进行了特别分析（数据截取日期：2024年3月30日）。在此期间，Lerociclib组和安慰剂组分别报告了32例和43例死亡事件，两组均未达到中位OS（HR：0.649；95%CI：0.410-1.028；图4）。
图4. OS分析
药代动力学分析
药代动力学（PK）样本分别在第1周期的第15天、第2周期的第1天、第3周期的第1天和第4周期的第1天的早晨用药前采集。血清中Lerociclib及其代谢物G1T30的平均浓度分别为11.515ng/mL至16.556ng/mL和1.2545ng/mL至1.9259ng/mL。不同周期的平均值变化均在每个周期平均值的标准偏差范围内。
安全性
在治疗过程中，最常见的不良事件（AE）为中性粒细胞减少、白细胞减少和贫血（表3）。Lerociclib组和安慰剂组分别有57.7%和15.2%的患者报告了≥3级AE（表4）。Lerociclib组中≥3%的患者发生了3级或4级中性粒细胞减少（3级：41.6%，4级：5.1%，无发热性中性粒细胞减少）、白细胞减少（23.4%，仅3级）和血小板减少（3级：2.2%，4级：1.5%；表3）。其他AE如腹泻、心电图QTc延长以及肺炎等的发生情况见表3。Lerociclib组中52例（38.0%）患者因AE而减少剂量，而安慰剂组为3例（2.2%）。仅有1例患者（0.7%）因AE中止了Lerociclib的治疗。
表3. 常见AE
研究结论
LEONARDA-1研究
与安慰剂相比，Lerociclib联合氟维司群显著改善了PFS，且具有良好的安全性和耐受性。LEONARDA-1研究结果支持将Lerociclib联合氟维司群作为既往接受ET后疾病进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的治疗选择。
徐兵河院士点评
LEONARDA-1试验的结果表明，研究组的PFS显著优于对照组（HR 0.45，P＜0.001），特别是在高危人群中观察到类似的PFS改善，包括原发性内分泌耐药患者、绝经前/围绝经期女性和内脏转移患者，而且4级中性粒细胞减少（5.1%）等不良事件的发生率较低。因此，Lerociclib不仅为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者提供了有效的治疗，而且具有潜在的同类药物最佳安全性，有望成为HR+/HER2-晚期乳腺癌现有治疗方案的重要补充，特别是有可能成为化疗后骨髓抑制恢复不佳和胃肠/肝功能不佳或耐受性差的患者的首选CDK4/6抑制剂之一。
图源：ASCO官网
美国临床肿瘤学会（ASCO）官网的ASCO Daily News栏目对LEONARDA-1试验进行了报道。
专家简介
徐兵河 院士
中国工程院院士
中国医学科学院学部委员
北京协和医学院长聘教授
国家抗肿瘤新药临床研究中心主任
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会和肿瘤药物临床研究专业委员会名誉主任委员
北京肿瘤学会和北京乳腺病防治学会理事长
参考文献：
Xu, B., Zhang, Q., Luo, Y. et al. Lerociclib plus fulvestrant in patients with HR+/HER2− locally advanced or metastatic breast cancer who have progressed on prior endocrine therapy: LEONARDA-1 a phase III randomized trial. Nat Commun 16, 716 (2025). https://doi.org/10.1038/s41467-025-56096-2
编辑：KIKI
审校：徐兵河院士
排版：KIKI
执行：Uni
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来源：医脉通肿瘤科