宾夕法尼亚大学科学家开发出加速mRNA递送脂质纳米颗粒设计新方法

摘要:近日,宾夕法尼亚大学的研究团队通过一种称为A3偶联反应的化学方法,开发了一种创新技术,用于优化递送mRNA的脂质纳米颗粒(LNP)。A3偶联指的是胺-醛-炔三组分反应,研究人员利用这一反应实现了基于炔丙胺的离子化脂质的快速迭代优化。由这种离子化脂质自组装形成的

近日,宾夕法尼亚大学的研究团队通过一种称为A3偶联反应的化学方法,开发了一种创新技术,用于优化递送mRNA的脂质纳米颗粒(LNP)。A3偶联指的是胺-醛-炔三组分反应,研究人员利用这一反应实现了基于炔丙胺的离子化脂质的快速迭代优化。由这种离子化脂质自组装形成的纳米颗粒,不仅能高效地递送mRNA,还能在完成任务后通过生物降解自然分解。

这种经过优化的A3脂质纳米颗粒在两种优先级极高的应用中表现优异:治疗遗传性淀粉样变性疾病的基因递送,以及用于COVID-19 mRNA疫苗的递送。与当前行业标准脂质相比,A3脂质表现出更高的效率和更好的安全性。

相关研究成果发表在《自然生物医学工程》上,题为《通过定向化学进化优化离子化脂质的活性和生物降解性用于mRNA递送》。论文中指出,A3偶联反应为离子化脂质的逐步优化提供了一种高效的化学衍生和组合化学工具,这种方法弥补了传统理性设计和组合合成在开发高效且可生物降解的离子化脂质时的局限性。

“通过五轮定向化学进化,我们识别出数十种生物降解性好且非对称的A3脂质,其递送活性与或优于行业标杆脂质,”作者写道。“我们还总结了头基团、酯键和尾部结构的构效关系。”

新方法带来广泛影响

研究表明,这种新方法不仅提升了肝脏基因编辑和肌肉内mRNA疫苗递送的效率,还显著缩短了离子化脂质的开发周期。从传统方法需要数年的开发时间,缩短到可能仅需数月甚至数周。

“我们希望这种方法能加速mRNA治疗和疫苗的开发,为患者带来更快的新疗法,”研究负责人、宾夕法尼亚大学生物工程学副教授Michael J. Mitchell博士说道。

离子化脂质的关键角色

脂质纳米颗粒的核心是离子化脂质,这种脂质能根据周围环境的变化在带电与中性状态之间切换。在血液中,脂质保持中性,避免毒性;而进入靶细胞后,它们会转变为带正电状态,从而释放mRNA。

为了设计更安全、更高效的离子化脂质,研究团队结合了药物化学和组合化学的优点:药物化学精确但缓慢,而组合化学快速但缺乏准确性。团队通过创新,成功实现了速度与精度的兼顾。

“我们发现,A3反应不仅高效,而且足够灵活,可以精确控制脂质的分子结构,”论文第一作者、前Mitchell实验室博士后研究员韩雪祥博士(Xuexiang Han)表示。这种灵活性是安全、高效mRNA递送的关键。

这种创新设计方法预计将为包括遗传疾病和传染病在内的多种疾病的mRNA疫苗和疗法开发带来深远影响,同时显著加快整个mRNA治疗研发的进程。

参考文献:http://www.nature.com/articles/s41551-024-01267-7

编辑:王洪

排版:李丽

来源:科学露西

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