摘要：神经内分泌肿瘤是一类起源于神经内分泌系统的异质性肿瘤，结直肠是其常见的发生部位。近年来，结直肠神经内分泌肿瘤的发病率显著上升，肝脏是结直肠神经内分泌肿瘤最常见的转移部位，同时是改善结直肠神经内分泌肿瘤患者预后的关键。肿瘤微环境的异质性是导致肿瘤患者预后差异的一

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2025年01月29日 14:30四川

神经内分泌肿瘤是一类起源于神经内分泌系统的异质性肿瘤，结直肠是其常见的发生部位。近年来，结直肠神经内分泌肿瘤的发病率显著上升，肝脏是结直肠神经内分泌肿瘤最常见的转移部位，同时是改善结直肠神经内分泌肿瘤患者预后的关键。肿瘤微环境的异质性是导致肿瘤患者预后差异的一个重要原因。然而，目前关于结直肠神经内分泌肿瘤肝转移（CRNELM）原发灶与肝转移灶肿瘤微环境异质性的研究仍然匮乏。因此，开展这方面的研究显得尤为重要。单细胞RNA测序技术和空间转录组测序技术的突破性进展为探索CRNELM肿瘤微环境的异质性提供了全新的研究思路。

近期，中国医学科学院肿瘤医院赵宏教授团队在Molecular Cancer杂志在线发表了题为Comprehensive single-cell atlas of colorectal neuroendocrine tumors with liver metastases: unraveling tumor microenvironment heterogeneity between primary lesions and metastases的研究论文。研究者通过结合单细胞转录组与空间转录组测序，揭示了CRNELM患者原发灶与肝转移灶的细胞和分子差异，识别了可能驱动肿瘤微环境差异并支持转移性肿瘤生长的不同细胞亚群及受体-配体相互作用。研究成果为CRNELM的潜在治疗靶点提供了重要线索，并为CRNELM患者的临床管理策略提供了新的思路。

免疫疗法已成为癌症治疗领域的重要突破，并在多种实体肿瘤中展现了良好的治疗效果【1-2】。然而，对于转移性神经内分泌肿瘤，免疫治疗的效果仍不理想【3-4】。针对程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）及其配体（PD-L1）的单克隆抗体在转移性神经内分泌肿瘤中的应答率甚至低于10%【4】。近年来，应激样（Stress-like）表型免疫细胞引起了广泛关注，因其可能在免疫治疗效果中发挥重要作用，成为潜在的研究热点。既往研究已探讨了应激样表型与免疫治疗反应及多种肿瘤预后之间的关系【5-7】，但尚无研究关注转移性神经内分泌肿瘤（CRNELM）中的应激样表型免疫细胞。本研究通过对9例CRNELM患者的原发灶（n=5）和肝转移灶（n=4）进行单细胞转录组分析，发现肝转移灶（LM）中的肿瘤微环境中，CD8+ T细胞、NK细胞、NKT细胞及CD4+ T细胞均表现出明显的应激样表型【3-5】。随着应激评分的增加，这些免疫细胞均显示出抑制评分显著升高，同时，CD8+ T细胞、NK细胞和NKT细胞的细胞毒性评分也随之下降。这提示转移性神经内分泌肿瘤存在免疫耐药的潜在机制。

图1该研究流程图

此外，研究者还鉴定出一类高表达COLEC11的肿瘤相关成纤维细胞（COLEC11_mCAFs），并通过空间转录组数据、公共数据库队列及多重免疫组化/荧光分析，观察到这些细胞在肝转移灶中的显著积累。COLEC11_mCAFs表现出与细胞外基质（ECM）相关基因的上调表达，如LUM、COL1A1和COL1A2，提示其功能可能与ECM重塑有关。已有研究表明，癌症相关成纤维细胞通过激活ECM相关信号通路可引发基质相关纤维化，进而促进肿瘤细胞迁移并增加血管通透性。值得注意的是，COLEC11_mCAFs在肝转移灶中与肿瘤细胞呈现共存模式，并在空间上表现出最强的相关性，提示这些成纤维细胞可能促进肿瘤细胞在转移环境中的生长和增殖。此外，高比例的COLEC11_mCAFs与患者总生存期缩短相关，靶向这一类肿瘤相关成纤维细胞可能成为CRNELM患者的新兴治疗策略。

本研究由中国医学科学院肿瘤医院赵宏教授、黄振教授、毕新宇教授、王小兵教授和阎涛教授共同通讯指导。邓弈樵博士、陈启晨医生和郭成尧博士为本论文的共同第一作者。

参考文献

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2. Nghiem PT, Bhatia S, Lipson EJ, et al. PD-1 Blockade with Pembrolizumab in Advanced Merkel-Cell Carcinoma. N Engl J Med. 2016 Jun 30;374(26):2542-52.

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来源：营养和医学