摘要：基于免疫检查点抑制（immune Checkpoint inhibition, ICI）的癌症疗法已彻底革新进展性或转移性错配修复缺陷型（metastatic mismatch repair deficient, dMMR）或微卫星高不稳定型（microsat

原创 敏一 BioArtMED

2025年01月28日 14:30四川

基于免疫检查点抑制（immune Checkpoint inhibition, ICI）的癌症疗法已彻底革新进展性或转移性错配修复缺陷型（metastatic mismatch repair deficient, dMMR）或微卫星高不稳定型（microsatellite instability high, MSI-H）结直肠癌（CRC）患者的治疗，并显著延长了他们的无进展生存期（PFS）。dMMR CRC具有较高的肿瘤突变负荷（tumor mutational burden, TMB）被认为有利于对ICI的应答，因为大量新抗原的存在有利于免疫浸润。然而，晚期或转移性dMMR CRC患者中对 响应ICI治疗的比例不到 50%。此外，约 90%的错配修复机制正常（proficient mismatch repair machinery, pMMR）的CRC患者目前不符合ICI治疗条件。因此，迫切需要找到超越TMB同时适用于两种CRC亚型的免疫治疗应答的预测标志物。

肿瘤免疫微环境（tumor immune microenvironment, TIME）的构成组分在决定治疗应答方面发挥着重要作用。dMMR CRC中细胞毒性 CD8+ T 细胞高度浸润。研究表明，从ICI治疗中获益的患者中肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）与T细胞之间的互作强烈【1-3】。TIME 的构成可受肿瘤内在特性的调节，单细胞测序研究已揭示出CRC亚型之间基质和肿瘤的互作差异【4-6】，并影响治疗应答。最近，空间转录组的方法绘制了CRC的形态特征【7】，揭示了肿瘤-TIME 的共同进化【8】，并解析了CRC的分子异质性【9】。然而，决定TIME和治疗响应的因素在很大程度上仍未知。

近日，来自英国弗朗西斯·克里克研究所的Francesca D. Ciccarelli研究团队在Cancer Cell上发表题为A constitutive interferon-high immunophenotype defines response to immunotherapy in colorectal cancer的研究论文。研究发现了以局部富含细胞毒性淋巴细胞和抗原呈递巨噬细胞为特征的高干扰素免疫表型是产生ICI应答所必需的。而该免疫表型并非仅存在于dMMR CRC，还包括一部分pMMR CRC。单细胞空间分析和体外细胞共培养实验表明，产生干扰素的细胞毒性 T 细胞会诱导邻近巨噬细胞和肿瘤细胞增强抗原呈递的表达，包括 MHC II 类不变链 CD74。表达高水平 CD74 的 dMMR CRC对免疫检查点抑制剂（ICI）有应答，而一部分 CD74 高表达的 pMMR CRC患者在接受 ICI 治疗时无进展生存期更长。因此，CD74 的丰度能够作为预测标志物识别出决定结直肠癌临床获益的高干扰素免疫表型，且独立于TMB或MMR状态。

研究者们首先通过多区域转录组学分析，收集了28例dMMR CRC和30例pMMR CRC患者的59个肿瘤样本，通过激光捕获微切割（LCM）分离肿瘤上皮（tumor epithelium, Te）和肿瘤相关间质（tumor-associated stroma, Ts）和相邻正常上皮（normal epithelium, Ne），并进行RNA测序。研究发现，pMMR CRC在Ts和Te中表达的基因比dMMR CRC多，可能与其干细胞样表型和发育潜力有关。Ts和Te的异质性大于肿瘤亚型中的差异，dMMR CRC的转录组多样性高于pMMR CRC，肿瘤间的差异大于肿瘤内区域的差异。研究者们使用单样本基因集富集分析（ssGSEA）和定义的15个基因特征，分析CRC亚型中Te和Ts中的免疫细胞浸润和相关功能。进一步地，通过对TIME的免疫表型聚类分析，研究者发现IFN-high免疫表型（IFN-high IP）可以用于区分CRC患者对于anti-PD-1免疫检查点抑制疗法的响应能力。

通过对ICI响应的dMMR和IFN-high pMMR CRC进行单细胞空间转录组学分析，研究人员发现在肿瘤微环境中，细胞毒性T细胞的富集会诱导周边抗原呈递细胞和肿瘤细胞高表达抗原呈递加工等功能基因。为了找到能区分IFN-high IP和ICI应答的单个标志基因，研究人员经体外肿瘤细胞和人T细胞共培养实验，免疫组化等分析，鉴定出CD74能被CD8+ T细胞的IFNγ信号所诱导，并发现dMMR CRC患者中，ICI治疗的响应者中CD74+细胞的比例显著高于非响应者，同时，18%的CD74间质比例得分（stroma proportional score, SPS）阈值可以显著区分ICI响应者和非响应者。最后，在pMMR CRC患者中，CD74 SPS值较高的患者在ICI治疗中表现出更好的无进展生存（PFS）。

综上，通过多区域转录组学分析、单细胞空间转录组学、体外细胞共培养和动物模型等方法，研究者们揭示了CRC中高干扰素免疫表型（IFN-high IP）与ICI治疗反应之间的关系，并提出了CD74作为预测CRC患者对ICI治疗反应的潜在生物标志物。这一发现不仅有助于扩大从ICI治疗中受益的CRC患者群体，还为未来的治疗策略提供了新的方向。

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来源：营养和医学