摘要：随着全球人口老龄化加速，糖尿病和认知障碍发病率显著增加，社会经济负担日益加重。糖尿病作为常见慢病，不仅影响代谢，还与认知障碍紧密相连，患者认知受损风险更高。2024年，糖尿病认知障碍研究取得重要进展，深化了对发病机制的理解，为早期识别、精准诊断和及时治疗提供了
原创 国际糖尿病 国际糖尿病idiabetes
2025年01月30日 17:34河北
作者：张洲 毕艳
单位：南京大学医学院附属鼓楼医院
编者按：随着全球人口老龄化加速，糖尿病和认知障碍发病率显著增加，社会经济负担日益加重。糖尿病作为常见慢病，不仅影响代谢，还与认知障碍紧密相连，患者认知受损风险更高。2024年，糖尿病认知障碍研究取得重要进展，深化了对发病机制的理解，为早期识别、精准诊断和及时治疗提供了新思路。本文将系统梳理这些前沿成果，助力提升防治水平，从而让更多患者受益。
亟需关注：老龄化背景下糖尿病认知障碍的严峻挑战
随着老龄化加剧，糖尿病认知障碍的患病率和疾病负担持续攀升，已成为严重威胁老年患者生活质量并加剧照护者负担的重大问题。认知障碍包括轻度认知障碍（mild cognitive impairment，MCI）和痴呆两个阶段，基于全球144项前瞻性研究的分析结果显示，糖尿病患者发生MCI和痴呆的风险分别是非糖尿病患者的1.49倍和1.43倍[1]。2020年我国全国性范围的社区调查显示，2型糖尿病患者MCI和痴呆患病率分别为18.5%和10.2%，是非糖尿病患者的1.3倍和2.1倍[2]。更为严峻的是，认知障碍不仅降低糖尿病患者自我管理能力，导致血糖控制不佳，更加剧糖尿病并发症进展，显著增加死亡风险。英国数据库研究表明，糖尿病患者中痴呆相关死亡占比从2001年的2%升至2018年的16%，成为仅次于癌症的第二大死因[3]。丹麦国家数据库研究进一步表明，2002~2019年间2型糖尿病患者痴呆相关的年龄标化死亡率每十年增幅比非糖尿病患者高15%[4]。糖尿病认知障碍的发生不仅与年龄、性别、种族、是否携带APOE 4基因等不可控因素相关，更与血糖控制不佳、肥胖、高血压、高血脂、低教育程度和不健康的生活方式等可控因素相关。深入探索疾病发生机制，早期识别和干预高危因素是制定糖尿病认知障碍有效防治策略的关键。
糖尿病认知障碍机制探索新视角：多器官与大脑间通讯紊乱
尽管2型糖尿病患者认知功能障碍风险增加，但具体机制尚不明确，近期研究揭示糖尿病并不增加脑内β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块和神经纤维缠结等神经退行性经典病变的累积[5]，需进一步探究特征性机制。最新研究聚焦糖尿病状态下外周代谢器官与大脑间通讯紊乱导致认知功能损伤的发生：
（1）脂肪与大脑间通讯紊乱：脂肪组织外泌体囊泡及其负载的miRNAs以膜蛋白依赖的方式靶向大脑，并在海马体中富集。2型糖尿病时脂肪组织功能障碍，脂肪外泌体携带的致病miRNAs可导致海马突触丢失和认知功能损伤[6]，而靶向脂肪组织外泌体或miRNAs可显著减轻认知损伤，为靶向中枢干预策略提供了新思路[7]。
（2）胰岛与大脑间通讯紊乱：人类胰岛淀粉样多肽（hIAPP）的聚集是2型糖尿病的病理标志，同时hIAPP也在患者脑组织中被检测到，并被证明与认知障碍发生密切相关。机制研究表明糖尿病时hIAPP分泌增多，可通过诱导炎症因子高表达，破坏血脑屏障从而进入中枢神经系统。hIAPP不仅可直接损伤神经元，还与Aβ结合形成混合淀粉样沉积，从而加速认知功能障碍的发生[8,9]。
（3）肠道与大脑间通讯紊乱：糖尿病状态下，肠道菌群失调和肠屏障受损导致有益代谢物减少，而毒性代谢物（包括脂多糖LPS、氧化三甲胺TMAO、次级胆汁酸和吲哚类代谢物等）增加，破坏神经递质代谢和神经元能量平衡[10]。同时，“肠漏”使促炎因子如IL-6、TNF-α进入循环[11]，共同增强血脑屏障通透性，激活小胶质细胞，引发神经炎症和氧化应激，最终导致认知功能损害[12]。
精准诊断医学新时代：从生物标志物到个体化评估
近年来，认知障碍诊断领域取得了显著进展，特别是2024年美国国家衰老研究所（NIA）和阿尔茨海默病协会（AA）发布的最新指南，对疾病诊断进行了全面扩展与细化[13]。在诊断标志物方面，NIA-AA新指南将传统的ATN标志物[淀粉样变（A）、病理性tau蛋白（T）、神经变性或神经元损伤（N）]扩展为AT-NI-VS框架，增加了炎症/免疫机制（I）、血管性脑损伤（V）及突触核蛋白病（S），为认知障碍的复杂病理提供了系统化诊断工具。在糖尿病认知障碍的生物标志物研究中，血浆神经丝轻链蛋白（NfL）和磷酸化tau蛋白（p-tau181）已被发现与1型糖尿病患者的认知功能障碍密切相关[14]，而在2型糖尿病领域的生物标志物仍需大型队列研究证据支持以实现疾病早期精准诊断。
在诊断标准和疾病分期方面，NIA-AA新指南强调了应综合分析生物标志物以及个人病史、体格检查及神经心理评估等多维度评估以诊断认知障碍，并提出结合生物标志物与临床症状确定病情分期，为糖尿病认知障碍的精准诊断提供创新视角和科学依据。目前糖尿病认知障碍风险评估和诊断体系尚未建立，本团队基于精细复合多尺度熵技术分析持续血糖监测系统指标，发现葡萄糖时间序列复杂度（CGI）降低与患者认知损害及脑激活受损密切相关，为糖尿病认知障碍血糖风险指标提供新证据[15]。在疾病早期预警方面，团队开发了一套包含年龄、教育水平、血糖水平等多因素风险评分体系，可有效评估糖尿病患者发生轻度认知功能障碍的风险[16]，未来将通过多组学鉴定特异性生物标记物，并通过多源大样本人群验证进一步优化，以期实现疾病的精准诊断与疾病分期。
关口前移：认知障碍治疗新药的启示
近年来，阿尔兹海默病（Alzheimer’s disease, AD）治疗药物领域取得突破性进展，多个抗Aβ单克隆抗体完成Ⅲ期临床试验。其中仑卡奈单抗（Lecanemab）和多奈单抗（Donanemab）分别获得美国食品药品监督管理局和中国国家药品监督管理局上市批准，用于治疗MCI和轻度痴呆阶段的AD患者。仑卡奈单抗通过减少Aβ斑块的形成和沉积，并延缓tau病理进展，在Ⅲ期临床试验中显示可减缓认知衰退速度27%，延缓早期患者病程2~3年[17]。多奈单抗通过靶向结合β淀粉样蛋白亚型N3pG，清除淀粉样斑块，是首个具备停药后持续获益证据的靶向疗法，其Ⅲ期临床试验表明可减缓认知衰退速度29%[18]。这些新药上市为AD患者提供了新的治疗选择，也揭示了早期识别和及时治疗认知障碍的重要性。在药物使用过程中需密切监测，谨防药物相关不良事件如淀粉样蛋白相关影像学异常（ARIA），包括血管源性脑水肿和脑出血风险。
目前，尚缺少关于痴呆治疗药物改善糖尿病认知障碍的临床证据。近期研究提示部分降糖药物，如GLP-1受体激动剂和SGLT2抑制剂具有改善认知和降低痴呆风险的潜在获益[19]，但仍需大样本前瞻性随机对照研究来进一步验证，以明确不同降糖药物改善糖尿病认知功能的疗效差异。
[1] Xue M, Xu W, Ou Y N, et al. Diabetes mellitus and risks of cognitive impairment and dementia: A systematic review and meta-analysis of 144 prospective studies[J]. Ageing Research Reviews, 2019, 55: 100944. DOI:10.1016/j.arr.2019.100944.
[2] Jia L, Du Y, Chu L, et al. Prevalence, risk factors, and management of dementia and mild cognitive impairment in adults aged 60 years or older in China: a cross-sectional study[J]. The Lancet. Public Health, 2020, 5(12): e661-e671. DOI:10.1016/S2468-2667(20)30185-7.
来源：营养和医学