摘要：胰高血糖素（glucagon，GCG）是由胰岛α细胞分泌的多肽激素，主要通过激活GCG受体升高血糖，维持血糖稳态。近年来，GCG在代谢疾病领域的潜力受到关注，尤其是与胰高糖素样肽-1（GLP-1）联合开发的双靶点或多靶点激动剂，成为糖尿病、肥胖及代谢相关疾病治

医学界内分泌频道

2025年01月28日 18:31安徽

胰高血糖素（glucagon，GCG）是由胰岛α细胞分泌的多肽激素，主要通过激活GCG受体升高血糖，维持血糖稳态。近年来，GCG在代谢疾病领域的潜力受到关注，尤其是与胰高糖素样肽-1（GLP-1）联合开发的双靶点或多靶点激动剂，成为糖尿病、肥胖及代谢相关疾病治疗的重要方向。更重要的是，GCG受体主要在肝脏表达，其激活展示出改善肝脏纤维化的作用，为临床肝脏疾病提供了潜在解决方向。

代谢异常与脂肪肝的关系如何？脂肪肝是否是代谢性疾病？

GCG/GLP-1双受体激动剂开发代谢功能障碍相关脂肪性肝炎适应症的前景如何？

为何代谢相关性疾病的临床管理需要重视跨学科合作？

带着这些问题，我们采访了上海交通大学医学院附属第一人民医院内分泌代谢科彭永德教授，以及上海交通大学医学院附属仁济医院消化内科茅益民教授，请他们分别从内分泌代谢科和消化科的角度，为我们解析代谢性疾病与脂肪肝的关系、GCG/GLP-1双受体激动剂在脂肪肝领域的最新研究进展和应用前景，并阐述跨学科合作在代谢性疾病临床管理中的重要价值。

在精彩内容展开之前，两位专家特为医学同道们送上新春的问候与祝福。新的一年，愿大家在医学的道路上继续砥砺前行，为患者健康保驾护航，收获满满的成就与幸福！

，时长00:27

茅益民教授

近年来，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）被重新命名为代谢相关脂肪性肝病（MAFLD），这一变化凸显了脂肪肝与代谢异常的密切联系[1]。MAFLD与糖尿病之间的关联尤为显著。在临床实践中，许多MAFLD患者最初仅因肝脏病变就诊于消化科，但若未能得到有效控制，往往在数年后被诊断为糖尿病。因此，脂肪肝与糖尿病之间存在“鸡与蛋”的关系，提示二者相互影响、互为因果。

MAFLD不仅伴随代谢综合征，还具有其独特的肝脏病变特征。从疾病谱来看，MAFLD的表现形式多样，包括代谢相关性脂肪肝及其相关纤维化和肝硬化。当脂肪肝进展为肝脏炎症时，肝脏炎症会启动纤维化过程，显著增加患者发展为肝硬化的风险。此外，若MAFLD患者同时存在进展期肝纤维化，其全因死亡率和肝脏相关死亡风险将显著升高[1]。

由此可见，脂肪肝不仅是一个肝脏疾病，更是一种代谢性疾病。其病理生理过程涉及肝脏病变与代谢异常的相互作用，提示在临床管理中需从多维度进行综合干预。

茅益民教授

目前我国尚未有针对脂肪肝的新药获批上市。美国食品药品监督管理局（FDA）于去年批准了一款机制为甲状腺素β受体激动剂的新药，用于脂肪性肝病的治疗[2]，但其对肝纤维化的疗效仍不尽如人意。这表明脂肪肝新药的研发仍是肝脏疾病领域中最热门且亟待突破的方向。

目前，脂肪肝新药的研发管线涵盖了多种靶点，包括脂肪从头合成、胰岛素抵抗、胆汁酸合成、炎症和纤维化等。然而，近年来公布的多项研究结果显示，许多针对脂肪肝的新药研发均以失败告终[3]。一个重要原因在于，脂肪肝是一种全身性系统性炎症状态，其病理机制复杂，涉及多条通路和多种因素。因此，试图通过单一靶点药物解决所有问题显得尤为困难。

近年来，脂肪肝新药研发的趋势逐渐出现一些转变。一方面，针对代谢紊乱的药物，尤其是GLP-1受体激动剂等糖尿病和肥胖治疗药物，正在积极探索对脂肪肝的治疗。另一方面，双靶点或多靶点药物的研发也备受关注。例如，GCG/GLP-1双受体激动剂正在开发中，这类药物通过同时作用于多个靶点，有望更全面地改善脂肪肝的病理生理过程。

总体而言，脂肪肝新药的研发仍面临诸多挑战，但随着对疾病机制的深入理解和多靶点药物的不断探索，未来有望为脂肪肝患者带来更有效的治疗选择。

彭永德教授

GLP-1受体激动剂自上市以来已近20年，其发展历程从最初的短效药物，逐步过渡到长效药物，例如每周仅需给药一次，但大部分仍然是单靶点作用的药物[4]。近年来，GCG与GLP-1联合的双受体激动剂，已成为代谢疾病药物开发的热点领域。GCG/GLP-1双受体激动剂，顾名思义，可以同时激活GCG受体和GLP-1受体。在过去，GCG的主要作用被认为是升高血糖，这是基于其生理功能的传统认知。然而，随着基础研究和临床研究的不断深入，我们发现GCG受体与GLP-1受体激动剂的联合应用不仅能抵消单纯GCG受体激动所引起的血糖升高效应，还能为代谢异常患者带来糖代谢和脂代谢等多方面的综合改善，并对脂肪肝及其相关的肝脏纤维化展现出明确的治疗获益[5,6]。

一项在代谢相关脂肪性肝炎（MASH）小鼠模型中进行的研究，旨在评估GCG/GLP-1双受体激动剂改善肝脏纤维化的作用。该研究使用GCG/GLP-1双受体激动剂持续6周，评估肝内纤维化等情况。纤维化通过肝脏α平滑肌激动蛋白（α-SMA）的总含量来评估[5]，α-SMA是肝星状细胞激活的重要标志。研究结果表明，在MASH小鼠模型中，GCG/GLP-1双受体激动剂显著降低了肝纤维化程度。具体表现为：肝脏胶原蛋白含量降低、α-SMA和天狼星红染色（PSR）减少、羟脯氨酸水平下降，以及与炎症和纤维化相关的基因表达下调。与GLP-1受体激动剂相比，GCG/GLP-1双受体激动剂在改善肝纤维化方面表现出更好的效果。这表明GCG/GLP-1双受体激动剂能够改善肝脏纤维化，可能会成为MASH的潜在治疗药物。

另一项在经活检证实的饮食诱导肥胖小鼠非酒精性脂肪性肝炎模型（DIO-NASH）中进行的研究，同样取得了积极的成果。该研究使用GCG/GLP-1双受体激动剂持续12周，结果表明，GCG/GLP-1双受体激动剂治疗可著降低炎症标志物和纤维化标志物的含量。与治疗前相比，低剂量和高剂量GCG/GLP-1双受体激动剂治疗组的代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）活动评分（NAS）分别降低了32%和61%，纤维化阶段至少降低1级，而对照组无改善[6]。

茅益民教授

在代谢疾病领域，作用于GCG受体和GLP-1受体双靶点药物已经处于研发过程中，并已取得显著进展。其中，国内研发进展最快的玛仕度肽，已在糖尿病和肥胖治疗领域完成了Ⅲ期临床试验，并取得了令人瞩目的结果。这表明玛仕度肽有望在近期获批用于糖尿病和肥胖的适应症，成为国内首个获批的GCG/GLP-1双靶点药物。

与此同时，针对脂肪肝这一尚未被满足的临床需求，双靶点药物的研发也在积极布局中。脂肪肝作为一种复杂的代谢性疾病，目前尚无特效药物获批，这为相关药物的研发提供了广阔的空间。鉴于玛仕度肽在糖尿病和肥胖治疗中的良好表现，其在脂肪肝领域的应用前景也备受期待。未来，随着更多针对脂肪肝的临床试验开展，这类双靶点药物有望为脂肪肝患者带来新的治疗选择，填补当前治疗领域的空白。

彭永德教授

动物研究显示，GCG/GLP-1双受体激动剂能够显著减少肝脏脂肪沉积，减轻肝脏炎症和肝脏纤维化。在临床研究中，GCG/GLP-1双受体激动剂减轻体重和减少肝脏脂肪沉积的作用也得到了验证。

玛仕度肽作为GCG/GLP-1双受体激动剂，结合了GCG和GLP-1这两个靶点的优势，在众多临床研究中展现了显著、优异的减重、降糖效果[7]。此外，我们格外聚焦于玛仕度肽独特的肝脏保护作用，这是区别于单一GLP-1靶点药物的重要特征。

GCG受体在肝细胞上有丰富的表达，而GLP-1受体并未在肝细胞中表达[5]。玛仕度肽的GCG受体激动部分可以直接作用于肝脏，通过抑制肝星状细胞活化、调节肝脏脂代谢等机制，减轻肝脏脂肪变性、炎症和纤维化。凭借其独特的双靶点作用机制和显著的临床疗效，玛仕度肽在肥胖及相关代谢性疾病的治疗中展现出广阔的应用前景。

随着全球肥胖及相关代谢性疾病患病率的持续上升，中国同样面临着这一严峻的公共卫生挑战，对有效治疗药物的需求也日益迫切。然而，目前针对MAFLD的治疗药物选择有限，大多数药物仅通过改善代谢、减轻体重或调节血脂来间接发挥作用。如前所述，玛仕度肽能够直接作用于肝脏，发挥减少肝脏脂肪堆积、改善炎症和纤维化的作用。我们期待玛仕度肽能够尽快上市，为中国的肥胖和代谢性疾病患者带来新的治疗选择，改善他们的生活质量。同时，也期待未来有更多GCG/GLP-1双受体激动剂在肥胖及其相关代谢性疾病的临床研究开展，造福更多患者。

茅益民教授

对于GCG/GLP-1双靶点药物在脂肪肝领域的开发前景，我持谨慎乐观的态度。从临床前研究来看，这类双靶点药物已显示出对肝脏的显著获益。GCG受体在肝脏中表达丰富，这为药物在肝脏发挥作用提供了生物学基础，也与近期披露的早期临床数据相一致。

例如，我最近关注到一篇关于GCG/GLP-1双靶点药物在肝硬化患者中的药代动力学研究。结果显示，即使在脂肪肝引起的肝硬化患者中，其药代动力学特征与健康人群相似。具体而言，对于Child-Pugh A级的肝硬化患者，药物的吸收、代谢、分布和排泄过程并未受到显著影响，这表明该类药物在肝功能受损的患者中仍具有良好的耐受性[8]。

此外，前期临床研究还提示，GCG/GLP-1双靶点药物不仅能显著降低肝功能指标如天门冬氨酸氨基转移酶（ALT）和丙氨酸氨基转移酶（AST），还能减少肝脏脂肪含量，并显著改善与炎症和纤维化相关的生物标志物。这些数据进一步支持了这类药物在脂肪肝治疗中的潜在价值[5]。

尽管如此，鉴于脂肪肝的复杂性和临床需求的迫切性，我们仍需保持谨慎态度。希望在后续的临床试验中，GCG/GLP-1双靶点药物能够进一步验证其疗效和安全性，真正兑现我们在前期研究中的预期，为脂肪肝患者带来切实的治疗获益。

彭永德教授

代谢性疾病涉及多个学科领域，以MAFLD为例，其虽表现为肝脏病变，但本质上源于代谢紊乱，包括肝脏脂质代谢紊乱、脂肪沉积以及继发的炎症、再生和纤维化等一系列病理生理改变。因此，治疗此类疾病需要多学科协作，而非单一科室的独立应对。

从内分泌科的角度，主要任务是纠正代谢异常，包括控制肥胖、调节血脂、管理血糖等，以实现各项指标的达标。然而，对于部分患者，尤其是存在肝功能损害、明显肝纤维化、肝硬化甚至肝功能不全的情况，消化科医生的参与不可或缺。在综合管控代谢的基础上，消化科医生可从护肝、改善肝脏病理生理机制、改善肝功能不全等方面发挥专业优势，减少患者进展性肝病的发生，甚至降低肝衰竭或肝癌的风险。

此外，部分患者可能进一步发展为肝细胞癌，这时还需与肝胆外科紧密联动，通过早期筛查和及时治疗，降低肝病相关死亡率。这种从上游病因干预、中游病理生理改善到下游并发症管理的全程多学科合作模式，是当前代谢性疾病管理的重要趋势。

多学科合作应贯穿疾病管理的全过程，而非仅在单一科室无法处理时才启动。因此，我们呼吁广大患者和医务工作者树立多学科协作的理念，认识到肥胖及相关代谢性疾病并非在单一科室能够完全解决，而是需要多学科团队的共同努力，以实现最佳的治疗效果和患者预后。

茅益民教授

早在20年前，上海市脂肪性肝病诊治研究中心成立之初，我们就已开启了多学科协作管理脂肪肝患者的探索之路。我们深知，脂肪肝患者不仅存在肝脏受损，还常伴有多重肝外并发症，如代谢综合征、动脉粥样硬化风险增加以及慢性肾脏病（CKD）风险上升等。当时，消化科、内分泌科、康复科和营养科等多个学科共同参与脂肪肝患者的诊治，为患者开具三张处方：药物处方、营养处方和运动处方。这种模式虽在当时尚未被冠以多学科会诊（MDT）之名，但其实质已与MDT理念高度契合。因此，上海市脂肪性肝病诊治研究中心的多学科协作管理模式应运而生，旨在全面应对脂肪肝的复杂病理特征及其广泛影响。

如今，MDT理念已广泛普及，脂肪肝的复杂性愈发凸显，其不仅累及肝脏，更涉及诸多肝外并发症。因此，多学科合作的重要性不言而喻。然而，每家医院的实际情况各有不同，多学科合作模式也需因地制宜。我们应根据各医院的资源、专业优势及患者需求，探讨最适合的协作方式，以实现对脂肪肝患者的高效管理。总之，内分泌科、消化肝病科以及其他相关学科之间的紧密合作，对于改善脂肪肝患者的预后至关重要。

，时长11:36

，时长10:17

专家简介

彭永德 教授

专家简介

茅益民 教授

参考文献：

[1]中华医学会肝病学分会. 代谢相关（非酒精性）脂肪性肝病防治指南（2024年版）[J]. 中华肝脏病杂志, 2024, 32(5):418-434.

[2]FDA news release. (2024, March 14). FDA Approves First Treatment for Patients with Liver Scarring Due to Fatty Liver Disease. FDA. https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-treatment-patients-liver-scarring-due-fatty-liver-disease

[3]Parola M, Pinzani M. Liver fibrosis in NAFLD/NASH: from pathophysiology towards diagnostic and therapeutic strategies. Mol Aspects Med. 2024;95:101231. doi:10.1016/j.mam.2023.101231

[4]潘琦, 郭立新. 胰高糖素样肽-1受体激动剂的发展历程和临床应用进展 [J] . 中华糖尿病杂志, 2022, 14(12) : 1355-1363.

[5]Boland ML, Laker RC, Mather K, et al. Resolution of NASH and hepatic fibrosis by the GLP-1R/GcgR dual-agonist Cotadutide via modulating mitochondrial function and lipogenesis. Nat Metab. 2020;2(5):413-431.

[6]Nestor JJ, Parkes D, Feigh M, Suschak JJ, Harris MS. Effects of ALT-801, a GLP-1 and glucagon receptor dual agonist, in a translational mouse model of non-alcoholic steatohepatitis. Sci Rep. 2022;12(1):6666. Published 2022 Apr 23.

[7]LINONG JI, et al). Diabetes 14 June 2024; 73 (Supplement_1): 1856–LB

[8]Lawitz EJ, Fraessdorf M, Neff GW, et al. Efficacy, tolerability and pharmacokinetics of survodutide, a glucagon/glucagon-like peptide-1 receptor dual agonist, in cirrhosis. J Hepatol. 2024;81(5):837-846. doi:10.1016/j.jhep.2024.06.003

来源：营养和医学