摘要：病毒感染被认为会引发许多自身免疫性疾病，例如丙型肝炎病毒（HCV）感染后会导致冷球蛋白性血管炎（cryovas），一种由类风湿因子（RF，IgM自身抗体）结合血浆中IgG多个单体，可在低于37℃下形成不溶性沉淀的自身免疫病。HCV-cryovas患者通常采用免

原创 Qi BioArtMED

2025年02月01日 14:31中国香港

病毒感染被认为会引发许多自身免疫性疾病，例如丙型肝炎病毒（HCV）感染后会导致冷球蛋白性血管炎（cryovas），一种由类风湿因子（RF，IgM自身抗体）结合血浆中IgG多个单体，可在低于37℃下形成不溶性沉淀的自身免疫病。HCV-cryovas患者通常采用免疫抑制治疗，通过直接抗病毒（DAA）疗法清除病毒可使70%-90%的患者血管炎逐渐缓解。关于HCV感染和cryovas发病相关的原因，一种解释是抗原模拟，即HCV病毒抗原和自身抗原相似，证据是HCV中和抗体和HCV-crovas自身抗体的6个抗原互补决定区（CDR）中的4个具有相同的序列【1-3】。尽管已有研究报道了HCV-crovas抗体的结构特征，但人们对其来源仍不清楚。

近日，来自澳大利亚加文医学研究所的Christopher C. Goodnow团队等在Immunity杂志上合作发表了文章 A triad of somatic mutagenesis converges in self-reactive B cells to cause a virus-induced autoimmune disease ，他们通过单细胞多组学分析追踪了4例HCV-cryovas患者致病性类风湿因子（RF）自身抗体的进化，揭示了多个B细胞突变组合共同驱动了致病性克隆的产生并导致血管炎。

4名年龄54-66岁的HCV-cryovas患者在用DAA治疗后1-26周血管炎症状均有所缓解，即使病毒清除，也能在血液中检测到大量IgM+记忆B细胞克隆。通过对这些B细胞进行单核苷酸变异（SNVs）、染色体结构变异和倍性事件的分析，并与人B细胞淋巴瘤和白血病数据库进行比较，发现尽管这4例患者存在数千个突变，但存在1-2个在B细胞白血病和淋巴瘤中反复发生的驱动突变，例如患者P1的35% reads中存在一个导致半胱氨酸丢失的突变（KLF2p.Cys279Del），在患者P4的45%和39%的reads中分别存在一个2 nt的外显子缺失突变（NOTCH1p.Pro2514fs* 4）和一个4 nt的外显子缺失突变（TRAF3p.Ser233fs* 30），这一结果恰好印证了之前“HCV患者发生B细胞淋巴瘤的可能性是一般人群的2.4倍，而在cryovas患者群体中，这一比例增加到35倍”的发现【4, 5】。

为了验证克隆B细胞是HCV-cryovas患者RF冷球蛋白来源的假设，他们筛选了至少50%的单个克隆细胞共享的免疫球蛋白序列，其中5-8个非同义的V(D)J突变使IgM自身抗体与IgG配合时具有自身反应性和致病性不溶性，例如在患者P1中，51%的克隆细胞通过获得重链Thr125Ala突变，当将该单突变恢复时，ELISA测定的RF活性明显降低，与此类似，若逆转患者P1和P4中鉴定的重链突变Ile57Thr则能消除IgG与IgM的结合，提示V(D)J突变的积累赋予自身抗体的IgG结合活性。

综上，这项工作证明了HCV感染可促进B细胞突变以驱动致病克隆的形成和扩增，并解释了HCV-cryovas个体患B细胞淋巴瘤的风险显著增加的原因。

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参考文献

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来源：营养和医学