摘要：近日，一只一夜之内翻倍的美股引起了诸多投资者的关注：AKRO（Akero Therapeutics）的首发管线efruxifermin在临床2b期试验中实现了超预期的疗效：肝硬化F4期发生了统计学意义的逆转。

近日，一只一夜之内翻倍的美股引起了诸多投资者的关注：AKRO（Akero Therapeutics）的首发管线efruxifermin在临床2b期试验中实现了超预期的疗效：肝硬化F4期发生了统计学意义的逆转。

这个事件可以分三个维度进行展开，一个是efruxifermin为代表的FGF-21类型的药物未来在慢性病黑洞MASH上的曙光，在THR-β，GLP-1之后又探索了MASH的另一种治疗可能性；第二个是目前布局该靶点的药物与目前正在放量的Madrigal的resmetirom之间是什么关系，未来会不会有激烈的竞争格局出现。第三个是对国内企业的映射，或许这个映射，并不局限于药企。

01 肝硬化与FGF-21

众所周知，MASH有研发黑洞之称，诸多药物在其之上折戟，直到这两年Madrigal的resmetirom做出了差异化的疗效并实现了放量上的初步成功，才让研发黑洞这个称号得以打破。

而肝硬化呢？MASH众所周知是肝炎，并且它的进程就是肝脏纤维化的进程，二者的进展可以说是相辅相成的。这其中的主要原因在于是由于ECM（细胞外基质）过度产生和降解不足而导致的ECM过度积累。而肝硬化的重要特征之一也是肝脏的纤维化。因此不管是MASH还是肝硬化，对肝纤维化进行逆转，都是重要的治疗思路。

（图片来源：AKRO官网）

肝硬化分期可以分为F0-F4五个等级，分级的主要依据就是肝纤维化的程度导致的肝脏硬度测定值（LSM），其中F4级属于重度肝纤维化，分为代偿期（compasated）和失代偿期；若此时肝硬化患者已经进入失代偿期，那么其肝脏功能已经进入紊乱状态，生存率大概率在5年以下，如果还处于代偿期，那么生存率大概率还可以维持在5-10年。

（图片来源：AKRO官网PPT）

肝硬化，真的是会致命。在这种情况下，FGF-21靶点与药物又是何方神圣？FGF-21全称为成纤维细胞生长因子21，是一种调节机体代谢的内分泌蛋白。其主要在肝脏和胰腺等与代谢调节的器官中表达，对于人体代谢方面发挥着激素调节的作用。就目前的研究结果来看，FGF21具有增强胰岛素敏感性、调节能量稳态、逆转脂肪肝、调节营养稳态等功能。

而efruxifermin（以下简称EFX）走的就是这个路线，它要做的，是FGF-21 plus。它作为一个融合蛋白，其关键部分在于结构中的FGF-21类似物，并且在后面带了两条Fc链，为的就是相比于天然FGF-21提高其在人体内的半衰期，延长药效。通过将其做成融合蛋白大分子药物的方式，其能够做到一周一次给药。

（图片来源：AKRO官网PPT）

目前来说，肝脏中的能量代谢通路非常复杂，前沿学术界也有很多没有研究透彻的地方，EFX这款药和resmetirom这类THR-β激动剂相比，有其不同之处，前者似乎更偏向于胰岛素通路，通过提高胰岛素的敏感性来控制血糖与代谢，而后者似乎更直接去影响能量的代谢。当然，不能把二者割裂开来看，事实上二者可能在人体肝脏内本身就是相互影响的关系。

所以，在真正到了临床应用的时刻，我们更重视的比较疗效。

02 EFX神药疗效

能够让AKRO股价一夜翻倍的临床数据，究竟其中疗效的神奇之处在哪里？

先从该临床的进展来看，该临床2b期研究称之为SYMMETRY研究，一共进展了96周，事实上在36周时就发布了该临床研究的中期数据。

试验设计的分组如图所示，安慰剂组，EFX 28mg组和EFX 50mg组。其临床终点的比较来看，主要比较的是能够让多少百分比的患者肝纤维化逆转多少期。例如有百分之二十的患者从实现一期的逆转，大致如此。

这里我们看AKRO在2023年10月发的36周期中数据情况：28毫克和50毫克EFX治疗组中分别为22%和24%的患者肝纤维化至少改善了一个阶段，并且MASH没有恶化，而安慰剂组这一比例为14%。此外，在每个EFX治疗组中，有4%的患者经历了三级或两级肝纤维化改善，并且MASH 没有恶化-从代F4到F1或F2，而安慰剂组这一比例为0%。在第36周时，28毫克和50毫克EFX治疗组中分别有63%和60%的患者观察到具有统计学意义的MASH缓解率，而安慰剂组这一比例为26%，这是截至当时为止报告的此类患者群体中 MASH缓解的最高反应率。

但有意思的是，当时AKRO发生了大跌，从50美元（记住这个数字）左右一天之内跌到了20美元以下，可见市场在当时对这个中期数据并不是真的买单。

然后就是此次的96周完整的数据公布了。在基线和第96周进行活检的患者（n=134）中，接受50 毫克EFX治疗的患者（n=46）中有39%的患者肝硬化逆转，且MASH没有恶化，而接受安慰剂治疗的患者（n=47）的比例为15%。在意向治疗 (ITT) 人群 (n=181) 中，50mg EFX组 (n=63) 中29%的患者 肝硬化得到逆转，且MASH没有恶化，而安慰剂组 (n=61) 中这一比例约为 12%。

（AKRO官网公告）

AKRO的公司公告中特意强调了一点：SYMMETRY研究显示，从第36周到第96周，50毫克组的效果增加了一倍多（从10%增加到24%），强调了更长时间 EFX 治疗对于代偿性肝硬化 (F4) 患者的益处。当然，笔者在参阅其2023年10月份公告的时候是没有看到10%这个数字的（可能是别的标准统计的百分比数字），此外，如图所示，其在PPT中还展现了肝纤维化改善上从24周到96周所翻倍的疗效。我想这可以视之为该临床试验超预期的原因之一：36周未到平台期，实现了巨大的突破。

然后AKRO的股价翻倍，涨回了50美元以上，这大概就是2023年10月份大跌之前的数字，AKRO的股价兜兜转转，最终终于回到了梦开始的地方。

之后简单介绍一下不良反应：腹泻之类的和代谢有关药物的常见不良反应不必多说，万幸是与药物有关的严重不良反应是0%。50mg组有18%的患者因为不良反应而停止继续用药。不算非常严重。

03 EFX后续进展与国内映射

目前可以看到的对纤维化期数改善的总结如下：大于等于1期的逆转，50mg做到了75%，而安慰剂只有24%。其余的如图所示，正如AKRO所pre的，既有广度，也有深度，更有持续度。

EFX的三期临床名为SYNCHRONY，主要针对的患者也是F4期的代偿期患者，剂量最终确定为50mg，持续96周，根据clinical trial给出的大致日期，其需要到2029年才能出主要终点的数据。现在可以这么说，该药的催化已经在中期之内圆满出清。

至于与resmetirom之间，不可否认的是该药的数据确实是要比resmetirom更加优异（如下图所示，非头对头比较），但是上市日期太晚，至少要到2030年，二者可能并没有那种同时上市，同对头商业化竞争的紧迫感。

当然，时间旷日持久自然也与肝硬化这类慢性病本身有关，它不是肿瘤例如肺癌，生存期的长度如此，而慢性病是一场旷日持久的战斗。

而在国内映射方面，肝硬化方面的疾病可以重点关注国内的肝病检测龙头——福瑞股份。其拳头产品为2007年从Echosens的FibroScan，后来Echosens成为了福瑞的控股子公司。FibroScan相比于肝纤维化金标准的肝活检而言，主要优势便是在于无创性。此外，其准确度也非常不错，迭代有创的肝活检，是该设备能够讲的不错故事。

更重要的则是市场教育，在MASH无药可用的情况下，大家对该病甚至都不愿意去检查，而随着该病药物上市数量的不断拓展，该疾病的知名度日渐上升，所伴随的自然是该疾病的检测人数越来越多，这也是一个随着下游产品上市，反过来教育上游市场的不错反馈过程。要知道，Resmetirom药物说明书中专门规定使用福瑞股份的Fibroscan作为肝脂肪含量检测的方法。

在欧美FibroScan是独家产品，专利有效期到2039年。除了专利的保护，美国肝病学会、欧洲肝病学会等在指南里面指定了厂家为Echosens，因此，FibroScan在欧美是基本没有竞争对手的。

前沿的药物研发在挖矿，后面卖水的肝病检测公司，也会吃到这波药物黑洞爆发的红利。

此外，FGF-21激动剂的另一个路径是发展与GLP-1共同作用的多靶点的药物，该多靶点药物近期较为知名的事件是东阳光药的BD。2024年11月12日，Apollo Therapeutics宣布从东阳光药引进GLP-1/FGF21双靶点药物HEC88473的中国外全球权益，东阳光药将收到1200万美元预付款，9.26亿美元里程碑金额，以及高个位数至低双位数的销售分成。目前该药在国内处于二期临床阶段。

此外，华东医药旗下道尔生物在此基础上更进一步，研发了DR10624——是国内首个获批临床的GLP-1/GCG/FGF21长效三重激动剂。

结语：AKRO本次股价翻倍是一件非常惊喜的事件，但这也只是意味着AKRO重新回到了2023年10月前的水平，同时也意味着该管线数据较长时间内的出清，增量信息更新的停滞，未来FGF-21的潜在看点，在89bio，在中国这些多靶点激动剂的潜在BD交易上。

而随着目前接二连三靶点的验证，MASH这个市场大黑洞也在从上游到下游系统性的爆发，国内的创新药企业在这其中还会以设么样的方式去切下尽可能大的蛋糕，是该适应症市场一个较大的悬念。

来源：冠军羚选