摘要：慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种以持续气流阻塞为特征的慢性炎症性肺部疾病，严重影响患者的生活质量和生存率。COPD患者不仅面临频繁的急性加重风险，还常伴有心血管疾病等合并症，进一步加重疾病负担。近年来，随着对COPD疾病机制的深入研究，人们逐渐认识到心血管事

ETHOS研究是一项为期52周的随机、双盲、Ⅲ期临床试验，旨在评估三联疗法（布地奈德/格隆溴铵/福莫特罗，BGF）与双联疗法（格隆溴铵/福莫特罗，GFF）在中重度至极重度COPD患者中的疗效和安全性。此前的研究结果显示，BGF三联疗法能够显著降低COPD患者的中重度急性加重率和全因死亡率，但其对心血管事件的影响尚不清楚。

因此本次事后分析重点关注了BGF三联疗法对心血管和严重心肺事件的影响。研究预设的终点包括首次发生主要心血管不良事件（MACE）、首次发生心血管不良事件（CVAESI）、首次发生心脏不良事件的时间，以及首次发生严重心肺事件的时间。严重心肺事件的复合终点涵盖了MACE、严重COPD急性加重以及非恶性呼吸系统原因导致的死亡（不包括严重急性加重导致的死亡）。此外，研究还对基线时血嗜酸性粒细胞计数≥100cells/µL的患者以及有无既往心血管疾病史的患者进行了亚组分析。

研究结果

研究共纳入了8588例患者，对其中8509例受试者信息进行了数据分析

01 心血管事件

与GFF相比，BGF 320治疗组患者的MACE发生率降低了35%（HR=0.65，95%CI: 0.41-1.03），BGF160治疗组降低了38%（HR=0.62，95%CI: 0.39-0.99），BFF治疗组降低了50%（HR=0.50，95%CI: 0.30-0.83）。尽管BGF320与GFF的比较未达到统计学显著性，但其降低MACE发生率的趋势与BGF160相似（图1）。

图1 不同治疗组患者MACE发生率的K-M分析

且随着基线嗜酸性粒细胞计数的增加，BGF320相较于GFF的MACE降低效果更为明显（图2）。

图2 不同治疗组患者MACE发生率随嗜酸性粒细胞计数的变化

02 CVAESI和心脏不良事件

BGF320治疗组患者首次发生CVAESI的风险降低了37%（HR=0.63，95%CI: 0.48-0.82），首次发生心脏不良事件的风险降低了40%（HR=0.60，95%CI: 0.48-0.76）。BGF160和BFF治疗组也观察到了类似的降低趋势，表明BGF三联疗法及BFF二联疗法在降低COPD患者心血管事件风险方面具有潜在的益处。

图3 不同治疗组患者CVAESI和心脏不良事件风险比

03 严重心肺事件

BGF 320治疗组患者的严重心肺事件发生率较GFF治疗组降低了20%（HR=0.80，95%CI: 0.67-0.95）。这一结果进一步证实了BGF三联疗法在改善COPD患者心肺健康方面的综合优势。但BGF 160治疗组和BFF治疗组与GFF治疗组相比，严重心肺事件的发生率差异未达到统计学显著性。

图4 不同治疗组患者严重心肺事件发生率的K-M分析

研究结论与讨论

ETHOS研究的事后分析结果为COPD的治疗提供了新的视角。BGF三联疗法不仅能够有效降低COPD患者的急性加重率和全因死亡率，还对心血管和严重心肺事件具有积极影响。这一发现强调了在COPD治疗中同时关注心血管健康的必要性，提示未来在COPD的临床试验设计中应考虑将心血管事件作为主要终点之一。

从机制上来看，COPD患者的心血管风险增加可能与炎症、肺功能下降以及急性加重期间的应激反应等多种因素有关。BGF三联疗法中的布地奈德作为一种吸入性糖皮质激素，可能通过抑制炎症反应，减少全身炎症负荷，从而降低心血管事件的风险。此外，格隆溴铵和福莫特罗作为支气管扩张剂，能够改善患者的肺功能，减轻肺部症状，进而可能对心血管系统产生间接的保护作用。然而，具体的作用机制仍需进一步研究。

尽管ETHOS研究的事后分析结果令人鼓舞，但也存在一些局限性。首先，该研究为事后分析，未预先设定心血管事件为主要终点，因此在统计学上可能存在一定的局限性。其次，研究纳入的患者群体相对特定，排除了严重心血管疾病的患者，这可能限制了研究结果的普遍适用性。此外，心血管事件的绝对发生率相对较低，可能影响了结果的精确性。

总之，ETHOS研究的事后分析表明，BGF三联疗法在降低COPD患者心血管和严重心肺事件发生率方面具有潜在的益处，COPD的综合治疗提供了新的依据，提示在未来的临床实践中，应更加关注COPD患者的心血管健康，并积极探索能够同时改善肺部症状和降低心血管风险的治疗策略；开展更多前瞻性、大样本、设计严谨的临床试验，进一步明确三联疗法在不同 COPD 患者群体中的心血管保护作用，探索最佳的治疗方案和药物剂量；深入研究三联疗法降低心血管风险的具体机制，为 COPD 的治疗提供更坚实的理论依据；还需关注三联疗法的长期安全性和成本效益，以更好地指导临床实践，改善 COPD 患者的预后和生活质量。

参考文献：

1.Singh D, et al. Effect of Triple Therapy on Cardiovascular and Severe Cardiopulmonary Events in Chronic Obstructive Pulmonary Disease: A Post Hoc Analysis of a Randomized, Double-Blind, Phase 3 Clinical Trial (ETHOS). Am J Respir Crit Care Med. 2025 Feb;211(2):205-214.

2.Quint JK. The Role of Inhaled Corticosteroids in Reducing Cardiovascular Risk: Seeing Is Not Always Believing. Am J Respir Crit Care Med. 2025 Feb;211(2):142-143.

来源：医脉通呼吸科