摘要：2024年，慢性髓性白血病（CML）领域迎来了重要的研究突破与临床进展。从新药研发到治疗策略的优化，从停药研究到疾病机制的深入探索，这些成果不仅丰富了CML的治疗手段，也为患者带来了更多希望。值此辞旧迎新之际，《肿瘤瞭望-血液时讯》特邀北京大学人民医院江倩教授

编者按：2024年，慢性髓性白血病（CML）领域迎来了重要的研究突破与临床进展。从新药研发到治疗策略的优化，从停药研究到疾病机制的深入探索，这些成果不仅丰富了CML的治疗手段，也为患者带来了更多希望。值此辞旧迎新之际，《肿瘤瞭望-血液时讯》特邀北京大学人民医院江倩教授，系统回顾2024年CML领域的关键研究进展，特别是ASH和EHA年会上发布的突破性成果，并分享团队在CML治疗中的实践经验与未来展望，以期为临床诊疗提供新的思路，也为CML患者的长期管理指明方向。

ATP竞争性TKI，开创CML小分子靶向药物时代

CML是一种由BCR::ABL融合蛋白驱动的恶性血液病，目前CML靶向治疗药物第一至第三代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）便是以BCR::ABL1蛋白激酶（与ATP位点结合）为靶点进行设计的，即为ATP竞争性TKI，其成功开发开创了小分子靶向药物时代。纵观TKI研发历程，从2001年获批的第一代TKI伊马替尼，到第二代TKI达沙替尼、尼洛替尼、博舒替尼、氟马替尼，再到第三代TKI Ponatinib、奥雷巴替尼，CML治疗领域迎来了革命性的进步。

其中，详细回顾于2019年获批、中国自主研发的第二代TKI——氟马替尼。该药物上市已有五年时间，其临床试验的开展时间更为久远。由中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）王建祥教授牵头开展的一项全国多中心、随机、对照Ⅲ期临床研究——FESTnd研究，探讨了国产原研二代TKI氟马替尼与经典一代TKI伊马替尼在新诊断CML慢性期（CML-CP）患者中的疗效及安全性。研究结果发现，与接受伊马替尼治疗的患者相比，接受氟马替尼治疗的患者获得分子学反应率（MMR），早期的分子学反应（EMR），完全细胞遗传学反应（CCyR）和深度分子学反应（DMR）率显著增高，并且获得的反应更快，更深。该研究成功推动了氟马替尼的上市。这一进展为初诊CML患者提供了更多的治疗选择。氟马替尼在改善疗效的同时，也改善了伊马替尼耐药或不耐受问题。在氟马替尼上市后的五年多的临床实践中，其应用范围逐步扩大。大量临床数据表明，氟马替尼在有效性、安全性和耐受性方面均表现出色。

我们团队联合全国76家中心，收集了7000多例病例数据，对目前可用于CML一线治疗的4种TKI（氟马替尼与伊马替尼、尼洛替尼、达沙替尼）在疗效和安全性方面的差异进行了对比分析。研究结果显示，这4种药物在有效性方面表现接近，尤其是后3种二代TKI（尼洛替尼、达沙替尼和氟马替尼）在疗效上无显著统计学差异。对于初诊的CML慢性期患者，这些药物均可作为一线治疗的优选方案，虽然在安全性上各不相同，但都为患者提供了更多治疗选择，特别是对于那些对传统TKI药物不耐受的患者。

氟马替尼的诞生标志着中国在CML治疗领域的自主研发取得了重要突破。作为一线治疗的新选择，氟马替尼不仅丰富了CML的治疗策略，也为中国患者带来了更多的临床获益。这一进展充分体现了中国在新药研发方面的实力和对患者需求的深刻理解。

STAMP抑制剂，有望解决CML后线治疗中TKI耐药或不耐受

自ATP竞争性TKI问世以来，CML患者的长期预后得到了显著改善，然而目前新诊断CML患者在接受ATP竞争性TKI治疗过程中仍存在诸多未满足的临床需求。基于此，研究者不断探索具有优越疗效和长期安全性的新疗法STAMP抑制剂，以期为CML患者提供治疗新选择。

据不完全统计，目前在研的STAMP抑制剂有4种：阿思尼布、TGRX-678、HS-10382 、AS1266。其中，阿思尼布（Asciminib，或称阿西米尼）作为一种变构抑制剂，并非结合ATP位点，而是独特地与BCR-ABL1 的豆蔻酰化口袋结合；该药物对含有T315I抗药突变的肿瘤表现出了纳摩尔级的活性，有望与ATP位点抑制剂联用以实现耐药突变互补。基于关键性3期研究（ASCEMBL）1期剂量探索研究（NCT02081378）的结果，阿思尼布成为全球首个且唯一获批的STAMP抑制剂，其适应证为既往接受过两种或多种TKI治疗、处于慢性期（CP）的费城染色体阳性慢性粒细胞白血病（Ph+CML）以及具有T315I突变的CP中的Ph+CML。

阿思尼布在后线治疗中取得成功后，自然被推向了CML的一线治疗领域。近年来，国际大型学术会议陆续报道了阿思尼布作为一线治疗的惊艳结果。研究显示，其在有效性上显著优于ATP竞争性TKI（伊马替尼、尼洛替尼、博舒替尼）。阿思尼布的独特作用机制使其几乎无脱靶效应，对其他激酶的抑制作用非常微弱，从而在安全性方面表现出显著优势。临床研究数据表明，因药物毒性导致的停药和剂量调整比例远低于其他TKI药物组别。这一特点使其成为CML一线治疗中极具潜力的新选择。

基于其卓越的疗效和安全性，阿思尼布的上市申请已于2024年6月25日获国家药监局药品审评中心（CDE）受理，拟用于CML的一线治疗，有望今年在中国获批上市，为中国CML患者提供新的治疗选择。我们期待阿思尼布及其他新药能够尽快惠及中国患者，为CML治疗领域带来更多突破，进一步提升患者的临床获益和生存质量。

此外，在2024年第66届美国血液学会（ASH）年会上，我们团队以口头报告的形式公布了用于治疗CML的 BCR::ABL1 变构抑制剂TGRX-678的Ⅰ期临床试验最新进展（摘要号：477）。TGRX-678 是中国自主研发的一种新型的ABL激酶变构抑制剂，特异性靶向ABL肉豆蔻酰口袋（STAMP），活性高、选择性好、脱靶率低、毒副作用低。TGRX-678-1001研究（NCT05434312）为一项Ia/Ib期、开放标签的首次人体试验，目的是评估 TGRX-678 在TKI耐药/不耐受（R/I）的CML慢性期或加速期（CML-CP 或 CML-AP）患者中的安全性、初步疗效及药代动力学特性。研究纳入对伊马替尼、达沙替尼和尼洛替尼有耐药或不耐受的CML-CP及CML-AP患者，采用剂量递增的TGRX-678进行治疗。研究结果显示，该药物在安全性方面有可接受的血液学和非血液学不良反应，疗效上在各亚组患者中均有较好表现，且药代动力学上与剂量成比例、终末半衰期较长。

我们将在下一次国际会议上报告TGRX-678更新的研究数据。作为一款新药，其研发初期的重点主要集中在安全性和有效性的评估上。关于其耐药性突变的研究将是我们未来工作的重点，我们将在后续的研究中进一步展示相关成果。这些研究进展也反映了国际医学界对这类新药的高度关注。我们期待通过更长期的随访数据，进一步验证TGRX-678在不同疾病分期中的疗效，特别是对加速期患者的临床获益。为此，我们中心（北京大学人民医院）联合全国十余家中心，正在开展进一步评估TGRX-678在不同CML群体中的疗效及安全性的Ⅱ期临床试验（NCT06453902）。目前，试验正在积极招募患者中。我们希望通过这一研究，为CML患者提供一种新的治疗手段，并进一步积累中国患者的数据。总的来说，TGRX-678作为一种新型变构抑制剂，对于解决泊那替尼（Ponatinib）或阿思尼布耐药问题提供了新的希望。

优化停药策略，提高CML患者TFR

关于CML患者的TKI停药研究，全球范围内已探索了十余年。尽管大量研究数据显示，50%左右的患者能够成功停药，获得无治疗缓解（TFR），但对于已获得良好疗效的CML患者，如何提高停药成功率以及如何使更多患者达到停药门槛，仍然是全球CML领域的研究热点。

我们团队和华中科技大学同济医学院附属协和医院黎纬明教授团队在2024年ASH年会会议上，分享了目前国内规模最大的CML停药模型的初步成果。我们联合全国11家中心，收集了1999年至2024年共744例中国CML停药患者诊疗及随访数据，采用大数据机器学习算法，对CML患者停药成功的主要影响因素进行分析，以期明确CML停药门槛，建立中国CML停药成功率预测模型。我们发现停药前维持DMR的时间和基因波动（在治疗期间有过连续两次失去DMR）均为重要影响因素。

此外，我们团队还在2023年欧洲血液学会年会（EHA）入选的一项口头报告评估了CML患者在获得主要分子学反应后使用减低剂量TKI治疗的疗效，旨在探索通过减量治疗能获益的患者人群，进而帮助患者最大可能地减轻毒副反应，同时又能保证治疗的有效性。

然而，停药后约有1/3的患者可能出现停药综合征（withdrawal syndrome），这对患者的生活质量可能产生负面影响。因此，我们对停药综合征的高危患者群体进行了分析。我们发现，停药综合征主要与患者服药时间和年龄相关。具体而言，服药时间越长、年龄越大的患者，发生停药综合征的风险越高。这一发现为临床医生在停药前的患者管理提供了重要依据。在停药前，医患沟通至关重要。医生需向患者充分说明停药的潜在利弊：虽然停药可能减少长期药物的副作用，但在停药后的一年内，患者可能会出现停药综合征的相关表现，如全身疼痛或不适等。提前告知患者这些可能性，有助于提高患者的治疗依从性。

CML急变期治疗突破，联合方案助力患者重回慢性期

CML急变期（CML-MBP）患者数量虽少，但预后极差，目前仍缺乏标准诱导治疗方案，能够使其完全回到慢性期并长期维持。这一领域的研究仍面临巨大挑战。国际上多个大型医疗中心已开展相关研究，例如英国的早期研究、美国MD安德森癌症中心以及法国的多项研究，均致力于探索如何通过优化治疗方案将进展期患者再次回到慢性期，并延长其生存期。

近年来，在国际会议的CML专场上，关于CML-MBP治疗的研究备受关注。我们中心在2024年EHA年会上入选的壁报研究显示，该项单中心研究探索了第三代TKI与去甲基化药物阿扎胞苷联合治疗CML-MBP治疗反应和结局相关生物标志物。研究结果显示，该联合治疗方案取得了显著的缓解率，患者回到慢性期的比例达到70%以上，且治疗安全性良好。对于接受该治疗方案的患者，部分适合移植的患者在获得高缓解率后桥接异基因造血干细胞移植，以进一步延长生存期，而不适合移植的患者则通过长期用药持续获益。更重要的是，我们还发现了一些潜在的生物标志物，这些标志物能够预测患者对治疗方案的获益情况，从而为个体化治疗提供了重要依据。

总之，这些探索不仅提高了我们对CML急变期患者治疗策略的认识，还深化了对其生物学细胞特征的理解。目前，我们正在探索针对CML急变期患者的更优化的联合治疗方案。我们希望通过这些研究，为CML急变期患者提供更多的治疗选择，并改善其长期预后。

总 结

回顾2024年，CML领域的研究进展为患者带来了更多希望，但挑战依然存在。未来，我们期待通过更深入的基础研究和临床实践，进一步优化治疗策略，探索更多创新疗法，推动CML治疗领域继续朝着精准化、个体化的方向迈进。我们相信，随着科学技术的不断进步，有望为CML患者带来更长的生存期和更高的生活质量，最终实现疾病的长期控制甚至治愈。

来源：肿瘤瞭望