摘要：日月其迈，时盛岁新。2025年1月3日至5日，第五届中国血液学科发展大会（CASH）在天津盛大召开。会议继续以“大血液、大卫生、大健康”为主题，邀请国内外血液学领域顶尖专家学者，深入探讨血液学科的最新进展和未来趋势。为更好促进国内外血液学领域的学术交流与合作，
编者按：日月其迈，时盛岁新。2025年1月3日至5日，第五届中国血液学科发展大会（CASH）在天津盛大召开。会议继续以“大血液、大卫生、大健康”为主题，邀请国内外血液学领域顶尖专家学者，深入探讨血液学科的最新进展和未来趋势。为更好促进国内外血液学领域的学术交流与合作，《肿瘤瞭望-血液时讯》在会议现场特别设置“世界听我说”淋巴瘤圆桌会，特邀我国淋巴瘤领域的领军人物中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）临床首席专家邱录贵教授，知名专家北京大学第三医院血液科主任景红梅教授、首都医科大学附属北京同仁医院血液科主任王亮教授、空军军医大学西京医院血液内科主任高广勋教授，围绕淋巴瘤诊治的中国经验、细胞免疫治疗的应用以及淋巴瘤研究的年度进展等议题进行深入探讨与交流，并通过《肿瘤瞭望-血液时讯》的海外平台Mediamedic（https://mediamedic.co/）进行全球直播，受到海内外血液学同道的广泛关注和热烈互动。本期特整理“细胞免疫治疗在淋巴瘤中的现状与未来”主题部分的精粹内容，以飨读者。
邱录贵教授：王亮教授，能否介绍一下细胞免疫治疗在中国淋巴瘤治疗中的应用现状？
王亮教授：在细胞免疫治疗领域，尤其是CAR-T细胞治疗方面，中国已经取得了显著的进展。从clinical trial网站上注册的研究来看，中国与美国在该领域已经并驾齐驱，甚至在某些方面中国的数量还更多。CAR-T细胞治疗在国内发展迅速，已经有两款治疗B细胞淋巴瘤的产品上市，并逐渐从三线及以上治疗过渡到二线治疗，甚至在滤泡淋巴瘤中也获得了相应的适应证。正如邱教授所言，今年还将有两款国产的原研CAR-T产品上市，这将为中国淋巴瘤患者提供更多的选择。总体而言，CAR-T治疗对部分患者能够产生很好的效果。
然而，我们也观察到很多患者对CAR-T细胞治疗复发难治的情况。针对这些问题，中国正在进行一系列研究。包括：（1）对CAR-T进行改造，如开发双靶点、串联和鸡尾酒疗法等；（2）积极开发第四代或第五代的CAR-T，通过引入一些细胞因子表达使CAR-T能够更好地扩增或者改变肿瘤微环境，以及通过敲除PD-1等方式来增强CAR-T的杀瘤能力；（3）针对普适性CAR-T产品的广泛探索，如CAR-NK等；（4）与其他药物的联合应用，如自体移植序贯CAR-T细胞治疗，这是一个非常好的疗法，对于既往认为非常难以治愈的病例，尤其是p53突变或中枢神经系统淋巴瘤的患者，也能够取得较单用自体移植或CAR-T细胞治疗更好的效果；（5）开展IIT研究，以及通过创新技术路线的优化，使CAR-T成本大幅度降低，提高治疗的可及性，使更多患者获益。
邱录贵教授：王亮教授非常全面地概括了中国目前在T细胞免疫治疗，特别是CAR-T细胞治疗淋巴瘤中的应用现状和发展趋势。近年来，中国的创新药企联合临床医生和基础科学家进行了大量的探索性工作，形势喜人。然而，我们也面临着很大的挑战，比如尚缺乏上市后的大型Ⅲ期头对头比较的临床试验，而且在产品上市后由于种种原因，如患者的可支付能力等问题，使获益人群相对有限。这些都是我们亟需克服的困难，未来希望CAR-T细胞治疗能够发挥更好的作用。
邱录贵教授：景红梅教授，能否结合你们中心的经验，分享一下中国CAR-T细胞治疗的最新研究进展和临床应用情况？
景红梅教授：其实在各个中心，CAR-T治疗的情况基本上是类似的。CAR-T主要分为两大类：一类是商业化的CAR-T，这部分患者通常有一定的支付能力，而且不需要严格符合临床试验的入组要求；另一类是标准的注册临床研究，有严格的入组标准，对患者有一定限制性。此外，在中国还有较多的IIT研究（即学术型CAR-T），其入组标准相对注册研究要宽松一些，很多患者可由此满足CAR-T治疗的需求。
从探索的角度而言，一方面针对学术型CAR-T的结构进行优化，包括定点插入IL-15来改善CAR-T的疗效；另一方面在靶点上进行探索，对于B细胞淋巴瘤，除常用的CD19、CD20、CD22等靶点外，现在还有ROR1等新靶点，为既往使用某些靶点效果不佳的患者提供了新的CAR-T治疗机会。总体而言，中国在CAR-T的临床试验注册、临床研究数据等方面，在国际上均是比较领先的。
邱录贵教授：在中国，接受IIT研究学术型CAR-T的患者数量要远多于接受商业CAR-T治疗的患者。很多患者从学术型CAR-T中获益良多，部分患者甚至获得了治愈。作为学术型CAR-T，不需要患者支付太多的费用，因此有更多的普通患者能够从中获益。这也是我们中国的创新药企与医院临床医生共同努力的结果，为患者带来了很好的获益。
邱录贵教授：高广勋教授，您如何看待细胞免疫治疗的未来发展趋势，以及我们可能面临的挑战？
高广勋教授：关于CAR-T治疗的挑战，我认为有两个层面。第一个是可及性，也就是经济问题。对于我国西部的患者而言，CAR-T的价格相对昂贵，且尚未纳入医保支付。未来如何让更多的患者能够获得CAR-T治疗，是我们一直努力的方向。目前国内一些药企正在研发的低成本CAR以及通用型CAR都是非常值得关注的。第二个是CAR-T本身的问题，主要是如何提高疗效。尽管CAR-T治疗疗效显著，但仍有很多患者不能获得完全或长期的缓解，存在复发的问题。因此，需要进行进一步的优化与探索。目前正在尝试的方式有：结构改造、不同靶点组合、联合用药（如联合PD-1单抗、来那度胺、BTK抑制剂、去甲基化药物等）以及联合造血干细胞移植等，以提高CAR-T的疗效，延长其存续时间。
此外，CAR-T治疗的不良反应和脱靶效应也需要进一步的关注。过去，CAR-T治疗可能会引发严重的细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），甚至导致患者死亡。但如今，在不良反应的控制方面已经得到了很大的提升。然而，为了让患者更安全地使用CAR-T，我们还需要在结构改造等各个方面进行更多的探索和尝试。总体而言，我们的目标不仅是提高CAR-T治疗的疗效，还要进一步降低其不良反应。
邱录贵教授：高教授全面地阐述了细胞免疫治疗的发展趋势和面临的挑战，特别是CAR-T细胞治疗。这一革命性的治疗方法，真正使细胞免疫治疗成为肿瘤治疗的重要手段。然而，CAR-T治疗也面临着诸多挑战。首先是如何让CAR-T治疗更加普惠，使更多的患者，特别是复发难治的患者能够接受到这种非常好的治疗。其次，需要进一步提高CAR-T治疗的疗效，包括在临床试验支持下的治疗线数逐渐前移、CAR-T细胞本身的优化（如结构优化、制备时间更短等），使患者能够接受更好的CAR-T治疗。再有，虽然对CRS、ICANS等急性反应的处理已经相当成熟，但还有部分患者会出现尤其是后继的并发症，如造血恢复延迟、免疫治疗相关的噬血细胞综合征等。在非复发死亡中，后期的感染往往成为CAR-T治疗后最常见的死亡原因，这也需要我们加以关注并进一步优化。
海内外互动问答
国外医生：细胞免疫治疗将如何与其他治疗方法相结合，以提供更有效的治疗方案？
王亮教授：在淋巴瘤的治疗中，我们不能仅依靠CAR-T细胞治疗，将其作为唯一的治疗手段。在CAR-T治疗期间，我们可以采取多种策略来增强治疗效果。例如，既往研究表明BTK抑制剂与CAR-T细胞治疗的联合应用，可以促使CAR-T细胞更多地朝向记忆型T细胞发展，从而增强杀瘤作用。部分表观遗传学调控药物，如西达本胺联合PD-1单抗，在CAR-T治疗的基础上也能取得更好的疗效。CAR-T治疗并不是一次性的治疗，我们更需要后续的维持治疗。目前有多种维持药物可供选择，如BTK抑制剂、西达本胺、PD-1单抗以及塞利尼索等，甚至双抗类药物。例如，有团队采取先用双抗做桥接，最大程度减瘤后再进行CAR-T治疗的策略，也取得了非常不错的效果。总之，未来在淋巴瘤的治疗上，我们探索的空间还是非常大的。
景红梅教授：我认为，过去我们通常将CAR-T治疗放在二线或三线治疗的位置，但现在它正在被推向更前线的治疗中，特别是对于高危患者。我们可以考虑将CAR-T治疗放在1.5线的位置，即先用传统的靶向药和化疗联合来减小肿瘤负荷，然后再加入CAR-T治疗。这样可以让患者达到更深的缓解和微小残留病（MRD）阴性，从而进一步实现疾病的控制。我认为这可能是我们未来治疗发展的一个趋势。
邱录贵教授：我们一直强调CAR-T细胞治疗作为一种有效的治疗手段，已经挽救了许多患者的生命。然而，对于如此复杂的疾病，CAR-T并不是单打独斗的唯一手段。我们应该结合已有的治疗方法，包括自体造血干细胞移植、分子靶向治疗，以及现在的双抗治疗等，来进一步提高疗效。特别是对于高肿瘤负荷、进展较快的患者，我们需要进行有效的桥接治疗。总体而言，我们需要将患者看作一个整体，去设计治疗方案，并通过多种手段最终能让更多的患者获得治愈。
下期精彩预告
本期在针对“细胞免疫治疗在淋巴瘤中的现状与未来”主题的交流中，专家们指出，中国细胞免疫治疗，尤其是CAR-T细胞治疗在淋巴瘤领域取得了显著进展，与美国并驾齐驱。已有两款治疗B细胞淋巴瘤的CAR-T产品上市，并逐渐应用于更早线治疗，且适应证不断拓宽。然而，CAR-T治疗复发难治的问题仍存在，中国正在进行多方面研究，包括改造CAR-T、开发新一代产品、联合用药等。同时，IIT研究学术型CAR-T为患者提供了更多治疗机会。未来，CAR-T治疗需解决可及性和疗效问题，并关注不良反应和脱靶效应，以进一步优化治疗，使更多患者受益。
那么，在下一期中，围绕“中国淋巴瘤研究年度进展”议题，几位专家又会带来怎样的精彩分享，海外专家对此又有何看法和建议？让我们相约下期，不见不散～
来源：肿瘤瞭望