摘要：胰腺癌是全球范围内严重威胁人类健康的恶性肿瘤之一，发病率和死亡率逐年上升，经济发达地区更为显著。外科治疗的进步对改善胰腺癌患者预后意义重大。本文述评近年来胰腺癌综合治疗策略的进展，强调多学科综合治疗协作组（MDT）诊疗模式、新辅助治疗、转化治疗及其疗效评价对后
摘要
胰腺癌是全球范围内严重威胁人类健康的恶性肿瘤之一，发病率和死亡率逐年上升，经济发达地区更为显著。外科治疗的进步对改善胰腺癌患者预后意义重大。本文述评近年来胰腺癌综合治疗策略的进展，强调多学科综合治疗协作组（MDT）诊疗模式、新辅助治疗、转化治疗及其疗效评价对后续外科治疗的指导意义。MDT诊疗模式通过整合多学科优势，为患者提供个体化诊疗方案，提高了胰腺癌患者的手术切除率和生存率。新辅助治疗和转化治疗为中晚期特别是局部进展期胰腺癌患者提供了手术机会，显著改善了患者预后。此外，准确疗效评价对手术指征、时机和方式选择至关重要。
胰腺癌是严重威胁人类健康的恶性肿瘤，在全球癌症发病率中位列第12位，而在肿瘤相关死亡率中位居第6，约占全球癌症死亡总数的5% ［ 1 ］ 。在全球范围内，尤其在经济发达的国家及地区，胰腺癌的发病率、死亡率均呈显著上升态势。此外，胰腺癌患者年轻化趋势日益明显，给社会经济带来了沉重负担 ［ 2 ］ 。由于其早期诊断困难、手术切除率低、药物治疗效果不理想，胰腺癌患者总体5年生存率仅为13%左右，预计在2030年将上升为癌症相关死亡的第二大原因 ［ 3 ］ 。手术切除联合术后辅助治疗虽然是改善胰腺癌远期预后的可行途径，然而，由于局部进展或远处转移，多数患者在确诊时已失去外科治疗机会，手术切除率仅为20%左右，另外30%的患者因周围大血管侵犯呈局部进展期表现，其余50%的患者确诊时即合并有远处转移，传统意义上后两种情况均被定义为不可切除。近年来，随着外科技术的进步和综合治疗理念的更新，有根治机会的相对早期胰腺癌患者术后5年生存率已达到44% ［ 4 ］ 。通过术前新辅助及转化治疗，部分交界可切除胰腺癌患者预后亦有显著改善，而初始不可切除的部分局部进展期甚至合并远处寡转移的患者仍可能从手术治疗中获益。通过新辅助或转化治疗，评估肿瘤生物学行为，努力使部分不可切除的胰腺癌患者重新获得手术治疗的机会，是提高切除率进而改善这部分患者预后的可行路径。本文述评近年来胰腺癌新辅助治疗、转化治疗及疗效评价等方面的进展，以提高胰腺癌综合治疗水平。
一、多学科综合治疗协作组（multidiciplinery team，MDT）诊疗模式推动胰腺癌综合治疗理念
复杂疾病的MDT诊疗模式在国外已有约70年的发展历史。MDT模式通过集合多学科优势，为患者提供精准全面且个体化的诊疗措施，已成为胰腺癌诊疗的重要方式。MDT能够在较短时间内由不同科室专家讨论制定个体化诊疗方案，缩短患者的诊断时间，提高临床诊疗效率，同时有助于减少患者的诊疗费用。为评价MDT模式对最终手术治疗的胰腺癌患者预后的影响，Hansen等 ［ 5 ］ 比较研究2010—2016年间经过MDT制定治疗决策的7 015例患者与2003—2009年间未进行MDT患者的临床资料，结果显示经MDT的7 015例患者中，12.4%的病例诊断及治疗决策发生了改变，作者认为MDT有助于更加客观地评价手术指征，提高了手术切除率，显著降低了开腹探查和姑息性手术的比率。然而，MDT并没有显著改善胰腺肿瘤患者的远期生存率。复旦大学附属中山医院MDT团队回顾性研究MDT对胰腺癌患者预后的影响，也得出类似结论：尽管MDT组患者术后1年（88.6%比78.4%， P0.05），认为患者的远期生存获益仍需要更大样本量的研究结果来验证 ［ 6 ］ 。
笔者所在的北京大学第一医院胰腺外科自2016年开展胰腺疾病MDT诊疗模式，通过整合胰腺外科、肿瘤内科、放疗科、影像科、核医学科、介入科、病理科、消化内镜等多个学科的专家意见，为胰腺癌患者提供个体化的治疗方案，目前已有近千例次的胰腺癌患者通过MDT制定或调整治疗方案。笔者认为MDT能够整合不同学科的优势资源，不仅有助于提高胰腺癌患者的诊断准确率，还能为患者制定更为规范、合理、科学的治疗策略，避免了传统“surgery first”的思想禁锢，打破学科壁垒，体现以患者为中心、以疾病为导向的治疗理念，充分发挥综合治疗的优势，避免治疗不足与治疗过度。通过MDT模式，能够更好地开展胰腺癌新辅助治疗或转化治疗，并及时对患者进行疗效评估，有助于提高胰腺癌患者的整体手术切除率，改善预后。另外，MDT也有助于推动临床试验的开展，提高参与科室的临床诊疗能力，整体上促进学科建设与人才培养，提升科研和学术水平。尽管MDT并非新近出现的新型诊疗模式，但近年来在我国得到广泛推广，同时也推动了胰腺癌辅助治疗、新辅助治疗、转化治疗等围手术期综合治疗理念的应用，对提高胰腺癌整体治疗效果发挥了关键作用。
二、新辅助治疗助力改善胰腺癌患者预后
在上述MDT背景下，新辅助和转化治疗成为以外科为主导的胰腺癌综合治疗体系的热点问题，通过术前化疗、放化疗或联合靶向免疫治疗等手段，有助于评估药物敏感性及肿瘤生物学行为，消除可能存在的微小转移病灶，降低肿瘤负荷，提高手术根治性，降低术后复发转移风险等，也使部分初始诊断为不可切除的中晚期胰腺癌患者获得手术切除机会，从而使患者生存获益。
对于可切除胰腺癌（resectable pancreatic carcinoma，RPC）而言，是否需行新辅助治疗仍存在争议。迄今为止，日本的Perp-02/JSAP05研究是唯一一项专门针对RPC设计且取得阳性结果的Ⅱ/Ⅲ期随机对照临床研究，初步结果显示吉西他滨联合S-1的新辅助化疗能够显著提高RPC患者的总生存期（OS） ［ 7 ］ 。然而，目前Perp-02/JSAP05研究的正式结果尚未发表，在研究设计上，试验组在术前增加了2周期吉西他滨联合S-1化疗，而术后治疗与对照组完全一样，因此两组患者的药物治疗强度存在差异，这也导致研究结果的可靠性存在争议。在荷兰的PREOPANC研究中，尽管结果显示新辅助放化疗组在整体队列（包括RPC和交界可切除胰腺癌）中的OS得到了改善，但在RPC亚组中，尽管新辅助放化疗组的R 0切除率有所提高，OS的改善差异并无统计学意义 ［ 8 ］ 。在德国的NEONAX研究中，白蛋白结合型紫杉醇联合吉西他滨（AG方案）的新辅助化疗耐受性良好，但并未显著提高PRC患者的OS及无病生存期（disease-free survival，DFS） ［ 9 ］ 。基于目前临床研究结果的Meta分析显示，新辅助治疗并未显著改善RPC患者的OS和DFS，但可提高R 0切除率约20% ［ 10 ］ 。因此，目前国内外指南均推荐对RPC患者应首选手术治疗。针对其中合并高复发风险如CA19-9显著增高、区域淋巴结转移、原发肿瘤巨大、合并严重疼痛、近期体重下降等的患者，选择新辅助治疗虽然是“无奈之举”，但仍有助于使部分患者从新辅助治疗中获益，因为直接手术的效果并不理想。未来需要针对这类患者开展高质量的临床试验，探索更合理的治疗策略。同时建立基于肿瘤生物学行为的可切除性评价体系，筛选出虽然形态学可切除但生物学评价为不可切除的患者先行新辅助治疗，实施更为精准的治疗策略。
目前对针对交界可切除胰腺癌（borderline resectable pancreatic carcinoma，BRPC）患者的新辅助治疗多持肯定态度。
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胰腺癌新辅助及转化治疗热点聚焦
参考文献【略】
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