摘要：研究团队通过分析百万级人群基因组数据，首次锁定FAM171A2基因的五个变异位点与帕金森病风险显著相关，携带特定基因型的人群患病风险提升达10%。更令人震惊的是，在517例患者脑脊液检测中，FAM171A2浓度与α-syn病理负荷呈现强烈负相关（β=-0.38

研究团队通过分析百万级人群基因组数据，首次锁定FAM171A2基因的五个变异位点与帕金森病风险显著相关，携带特定基因型的人群患病风险提升达10%。更令人震惊的是，在517例患者脑脊液检测中，FAM171A2浓度与α-syn病理负荷呈现强烈负相关（β=-0.38，P=1.39×10⁻¹⁵），暗示其直接参与致病蛋白的恶性循环。当研究人员通过基因编辑技术在小鼠模型中操控该基因时，发现了戏剧性逆转：过表达FAM171A2使α-syn纤维内吞效率提升3.2倍，导致黑质区多巴胺神经元死亡率飙升至68%；而特异性敲除该基因后，病理传播被遏制61%，小鼠甚至能在转棒测试中保持正常运动能力。

冷冻电镜与核磁共振技术揭开了分子层面的致命"握手"——FAM171A2的胞外结构域通过精密的静电网络，选择性捕获α-syn纤维C末端的8个关键氨基酸，其结合强度（KD=33nM）比单体蛋白高出三个数量级。这一发现不仅解释了病理蛋白的传播机制，更为药物研发指明方向：在虚拟筛选中脱颖而出的抗癌药物bemcentinib，能嵌入两者结合界面，使α-syn纤维内吞率降低72%。该研究首次绘制出帕金森病传播的全景路线图，为开发阻断疾病进程的靶向疗法点燃了希望之火。

帕金森病：当大脑的"垃圾处理系统"崩溃时

帕金森病（Parkinson's disease, PD）被称为"颤抖的恶魔"，全球已有超过1000万患者。这种神经退行性疾病不仅会导致肢体震颤、肌肉僵硬，更会逐渐剥夺患者的行动能力和认知功能。长期以来，研究人员发现患者大脑中会出现大量异常折叠的α-突触核蛋白（α-synuclein, α-syn）纤维聚集，这些"错误折叠的蛋白质"就像病毒般在脑区间传播，最终导致神经细胞死亡。

但一个关键谜题始终未解：这些致病蛋白纤维究竟如何突破细胞防线，在神经元之间传递毒性？最新发表于《Science》的研究给出了颠覆性答案——一个名为FAM171A2的基因编码的神经元表面受体，正是α-syn纤维入侵神经元的"特洛伊木马"。

基因密码中的关键线索：GWAS大数据追踪

研究团队从30万人的全基因组关联分析（GWAS）数据中锁定目标。通过整合英国生物银行（UK Biobank）、芬兰基因库（FinnGen）等数据库，发现FAM171A2基因的五个变异位点（rs850738、rs708383等）与帕金森病风险显著相关，携带风险基因型的人群患病几率最高提升10%（OR=1.10）。

更直接的证据来自脑脊液检测：在517名帕金森患者和169名健康对照的队列中，患者脑脊液的FAM171A2浓度比健康人群高出37%。当使用超灵敏的荧光扩增技术检测病理性α-syn种子时，FAM171A2水平每升高1个单位，致病蛋白的增殖速度就加快17%（β=-0.17，P=0.001），这揭示了两者间的恶性循环。

动物实验：操控基因就能逆转疾病进程？

研究团队构建了三种基因工程小鼠模型：FAM171A2过表达型、全身敲低型和神经元特异性敲除型。当向小鼠脑内注射α-syn纤维后：

过表达组：6个月后黑质区（substantia nigra）的磷酸化α-syn（p-α-syn）病理面积扩大2.3倍，多巴胺神经元死亡率达68%

敲低组：病理面积缩减61%，神经元存活率提高至89%

特异性敲除组：运动功能测试（转棒实验、悬吊实验）表现与健康小鼠无异

电镜动态追踪更捕捉到惊人画面——携带FAM171A2受体的神经元在接触α-syn纤维后，79%的蛋白颗粒在28秒内完成"吸附-内吞"全过程，而敲除组仅有11%的内吞事件发生。

分子探案：受体与致病蛋白的致命"握手"

要阻断这场分子灾难，必须破解两者的结合密码。研究团队通过冷冻电镜和核磁共振（NMR）技术，首次解析出FAM171A2与α-syn纤维的复合物结构：

结合位点：FAM171A2的胞外结构域1（Domain 1）通过静电作用，精准抓取α-syn纤维C端的8个氨基酸（Val¹¹⁸-Asp¹¹⁹-Asp¹²¹-Asn¹²²-Glu¹²³-Ala¹²⁴-Tyr¹²⁵-Glu¹²⁶）

超强选择性：对纤维的亲和力（KD=33nM）比单体高1000倍，且不与tau或β淀粉样蛋白交叉反应

结构漏洞：当用基因编辑技术删除Domain 1后，α-syn纤维的内吞率骤降83%

这就像专为α-syn纤维设计的分子锁匙，正常单体蛋白无法触发这种特异性结合，但一旦形成纤维结构，就会暴露出致命的结合位点。

老药新用：抗癌药物意外成为"分子盾牌"

基于上述机制，研究团队对7173种已上市药物进行虚拟筛选。抗癌药物bemcentinib脱颖而出——这种AXL激酶抑制剂能嵌入FAM171A2与α-syn的结合界面，使两者的相互作用能降低4.8倍。

在细胞实验中，10μM浓度的bemcentinib即可阻断72%的α-syn纤维内吞。更令人振奋的是，给小鼠连续7天脑室内注射该药物后：

黑质区TH阳性神经元中的α-syn纤维载量减少53%（P

运动协调测试成绩提升至健康组的85%

未观察到明显的血脑屏障穿透问题或神经毒性

尽管该药物目前仍需改造以提高脑部生物利用度，但这项发现为帕金森病治疗提供了全新靶点。研究团队已申请相关专利，并启动分子结构优化研究。

临床转化：从实验室到病床的挑战

虽然成果显著，但研究者强调仍需跨越三大障碍：

时空特异性：FAM171A2在胚胎发育期参与神经迁移，系统性抑制可能引发副作用

个体差异：约23%帕金森患者携带低风险基因型，需开发精准分型检测

干预时机：脑脊液FAM171A2升高早于运动症状出现5-7年，如何把握治疗窗口期至关重要

未来：改写神经退行性疾病的治疗范式

这项研究的意义远超帕金森病本身。FAM171A2作用机制的揭示，为阿尔茨海默病、路易体痴呆等蛋白病提供了全新视角——或许所有错误折叠蛋白的传播，都依赖特定的"分子接收器"。

我们正站在新纪元的门槛，未来可能开发出通用型受体阻断剂，就像抗生素对抗细菌那样精准狙击致病蛋白。

帕金森病曾被视为不可逆转的绝症，但科学的利剑正在劈开迷雾。从基因解码到药物重定位，这项研究不仅揭示了疾病传播的分子黑手，更点燃了数百万患者的希望。当实验室的灯光照亮神经科学的深空，我们相信，彻底征服帕金森病的曙光已现于地平线。

参考文献

Wu KM, Xu QH, Liu YQ, Feng YW, Han SD, Zhang YR, Chen SD, Guo Y, Wu BS, Ma LZ, Zhang Y, Chen YL, Yang L, Yang ZF, Xiao YJ, Wang TT, Zhao J, Chen SF, Cui M, Lu BX, Le WD, Shu YS, Ye K, Li JY, Li WS, Wang J, Liu C, Yuan P, Yu JT. Neuronal FAM171A2 mediates α-synuclein fibril uptake and drives Parkinson's disease. Science. 2025 Feb 21;387(6736):892-900. doi: 10.1126/science.adp3645. Epub 2025 Feb 20. PMID: 39977508.

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