摘要：疲劳在西医中被定义是“肌体生理过程不能将其机能持续在特定水平或器官不能维持其预定的运动强度”[1]。随着生活、工作节奏加快，人们所承受的心理压力也越来越大，由此引发的亚健康状态和疾病更加复杂多样，疲劳即是其中之一[2]。疲劳是人体一种重要反馈机制，在人体经历较

疲劳在西医中被定义是“肌体生理过程不能将其机能持续在特定水平或器官不能维持其预定的运动强度”[1]。随着生活、工作节奏加快，人们所承受的心理压力也越来越大，由此引发的亚健康状态和疾病更加复杂多样，疲劳即是其中之一[2]。疲劳是人体一种重要反馈机制，在人体经历较长时间或高强度生理活动后自然产生，主要功能和目的在于向运动者或身体发出信号，表明当前运动强度或工作负荷已经超出身体的正常适应能力，从而促使人们意识到需要减少活动强度、调整运动计划或进行充分休息[3]。疲劳的产生是一个复杂的过程，从生物化学角度来看，主要可以归结为2个方面：能量体系输出的最大功率下降及肌肉力量和内脏器官功能的下降[4]。化学药治疗疲劳主要以能量补充类制剂为主，但是这些只能缓解疲劳的症状，长期服用可能引发不良反应[5]。在中医学的广阔体系中，疲劳被认为是一种身体状态的失衡，通常归类于“虚”“虚损”或“虚劳”等范畴[6]。相比于化学药，中药在抗疲劳方面的应用历史悠久，效果显著，能够及时消除或延缓运动性疲劳的产生，中药因多组分、多功效协同，成分天然安全、不良反应小等而具有独特优势[7]。近年来，研究者发现肠道菌群与疲劳之间也存在关联。中药活性成分可以被肠道菌群代谢，产生新的活性物质，这些物质可以增强肠道屏障功能，防止有害物质进入血液循环，从而改善疲劳症状[8]。中药活性成分在肠道菌群的作用下，经过肠道与各器官之间形成的“肠-器官轴”发挥抗疲劳作用。本文从动物模型出发，探讨中药治疗疲劳的药效学机制，为中药治疗疲劳更广泛的临床应用和深入的机制研究提供参考。

1 疲劳动物模型分类

1.1 生理性疲劳动物模型

生理性疲劳是指在正常生理状态下，由于长时间持续工作或学习、缺乏休息等，导致机体出现一系列生理功能紊乱的现象。随着对生理健康日益重视，人们开始关注运动性疲劳对认知、情绪、行为的影响[9]。为了研究生理性疲劳的发生机制和探索有效的干预措施，研究者使用多种造模方法构建了不同特征的疲劳动物模型。

1.1.1 游泳疲劳模型 游泳法造模属于诱发性疲劳模型，具有制作简单、成本低、可重复利用等特点。游泳法主要按水温的不同分为温水和冷水2种，通过过度游泳运动，以诱导其产生疲劳状态[10]。韩荣欣等[11]在常温条件下，将小鼠在给药后的一段时间内放置在游泳箱中，其尾部固定一个相当于小鼠体质量5%的铅皮，以增加游泳的难度和负荷，记录小鼠从开始游泳到完全沉入水面以下10 s所用的时间。石世德等[12]构建了一项大鼠冷水游泳运动实验模型，采用随机时间段干预模式，每日单次进行，持续时间为6～10 min。

1.1.2 爬杆疲劳模型 爬杆法造模是常用的一种自发性疲劳模型的造模手段，其简单且易于观察实验动物的状态。李振宇等[13]在小鼠末次给药1 h后，将实验小鼠置于直径3 cm的有机玻璃杆底端，待其肌肉完全放松后，进行适应性训练（每只小鼠2次）。正式实验时，记录小鼠第3次攀爬过程中从杆顶至完全脱落的时间，以此作为爬杆潜伏期进行行为学评估。

1.1.3 跑台疲劳模型 跑台法造模是指通过特制的跑台设备，使动物（如大鼠、小鼠等）在跑台上进行运动，以达到特定的训练或造模目的。史丽萍等[14]根据以往的实验方法（在跑台运动过程中，每次刺激时间在1～2 s以上，刺激频率在4次/s以上，当降低强度或短时间休息后，动物仍不能恢复运动能力为力竭），优化方案，构建了一种更好的疲劳模型：实验前1周小鼠自由饮水、摄食，1周后随机分组，为了帮助小鼠熟悉跑台环境并逐渐增加其体能，在实验前2天，分别让小鼠进行5～10 min跑台训练，转速为0.17 m/s。实验开始后，将跑台转速设置为0.37 m/s，在运动过程中给予声、电刺激，适度且均匀，以小鼠运动至力竭时间为观察指标，以此建立模型。此方法将小鼠自身体能与外界干扰相结合，可以更好地模拟疲劳状态，更加符合实际情况。

1.1.4 其他 尹美玲等[15]在末次给药处理后，将实验小鼠置于跑轮运动装置中，分别以16、20 r/min的转速进行运动训练，每个转速组训练持续30 min，组间间隔2 h。随后提高速度直到小鼠力竭。邵继萍[16]将小鼠放在0%坡度的跑步机上，每天以相同速度进行训练，通过增加速度和坡度使小鼠达到疲劳状态。

1.2 心理性疲劳动物模型

心理性疲劳，又称为心理疲劳或精神疲劳，是指在长期的精神压力、情绪困扰或认知负荷下，个体出现心理和生理功能紊乱的状态。这种状态可能导致个体出现注意力不集中、疲劳感加剧等症状，严重时甚至可能引发心理疾病[17]。为了研究心理性疲劳的发生机制、评估其影响及寻找有效的干预措施，构建精确且具有高度生物学相关性的动物模型显得尤为关键。

1.2.1 慢性束缚应激疲劳模型 慢性束缚应激造模是一种广泛用于模拟人类慢性压力反应的造模手段。该模型通过对实验动物施加一系列不可预测的轻度应激刺激，以模拟人类长期面对心理压力环境，进而探究其产生的影响。该模型操作简单，制造成本低，应用广泛。孟昭琴等[18]将大鼠正常喂养3 d后进行干预，除安静对照组外，其他各组束缚1次/d，依次递进延长，每周5 d，连续进行4周，即第1周束缚2 h，每周依次增加0.5 h。束缚时，让小鼠在束缚筒中感到放松的状态，平放在地板上。该实验揭示了动物在经历持续的精神紧张和应激状态下，其大脑海马结构中的氨基酸递质含量会发生变化，进而可能引发精神疲劳和负面情绪。这种实验设计通常通过限制动物活动空间或施加其他形式的刺激来实现。

1.2.2 电刺激疲劳模型 电刺激法造模是一种通过电刺激技术模拟生物肌肉疲劳的实验模型。该模型利用电流通过肌肉组织，模拟肌肉在运动过程中收缩和放松，从而达到疲劳效果。邹军等[19]使用波宽2 ms的电脉冲，1 mA电流强度对大鼠进行电击，每天15次电击，每次间隔20 s。张俊慧等[20]将大鼠置于固定器中，造模组大鼠两足踝关节使用等渗盐水浸湿，刺激2周，每天刺激2次，每次刺激10 min。其优点在于能够模拟体内外环境对生物体的电信号影响，可以通过调整刺激参数，灵活地模拟不同状态。

1.2.3 夹尾刺激疲劳模型 夹尾刺激法是一种经典的造模手段，属于行为学模型，主要是使其被动受激，紧张愤怒，导致心理性疲劳。实验动物在这种状态下会经历持续的不适感和应激反应，模拟人类在长期心理压力下可能出现的症状。胡波等[21]用尖端缠有纱布的止血钳夹刺激大鼠尾部，并将其置于与其他大鼠撕打的环境中，以模仿人类在恶劣生存环境下竞争激烈、精神压力大的情况。持续21 d，每次刺激2 h。此模型操作步骤相对简单，易于掌握，行为学变化和生理生化变化较为稳定，可重复性好。尤其在模拟情志刺激对机体的影响时，与临床上因情志因素导致的功能性消化不良等症状十分相似。

1.2.4 睡眠剥夺疲劳模型 睡眠剥夺法是一种用于模拟人类睡眠障碍和疲劳状态的造模方法。该模型通过限制或完全剥夺实验动物（如啮齿类动物）的睡眠，以诱导一系列生理和心理的变化，这些变化类似于人类在长期睡眠不足情况下的反应。睡眠剥夺方法包括连续睡眠剥夺、选择性睡眠剥夺及间歇性睡眠剥夺。靳文等[22]将大鼠分成4组，模型组分别进行12、16、20 h睡眠剥夺，对照组不做处理。精确调控睡眠剥夺时长和剥夺强度等关键参数。该动物模型可有效模拟人类失眠症及睡眠障碍的病理生理状态，为深入研究睡眠剥夺对神经内分泌系统、免疫调节及代谢功能的影响机制提供了可靠的模型参考。此外，也可以结合脑电监测技术，实时观察动物的睡眠状态，确保睡眠剥夺的准确性和有效性。

1.2.5 悬尾疲劳模型 悬尾法造模基于动物在不可逃避应激条件下的行为反应特征，将实验小鼠尾部固定于特制悬尾装置，使其身体呈倒置悬空状态。在这种情况下，小鼠会经历一系列行为反应，从最初挣扎、试图逃脱，到后来静止不动，可以评估各类受试物的抗疲劳活性。如Zhang等[23]将小鼠置于隔音行为观察箱中，通过专用固定装置将其尾部固定于悬尾支架上，连续记录6 min的动物行为学表现，并对小鼠的不动时间进行分析。

1.3 病理性疲劳模型

病理性疲劳动物模型是一种用于研究慢性疾病状态下动物疲劳的实验模型。其可能伴有慢性消耗性疾病，而且病理性疲劳通过休息不能缓解[24]。与生理性疲劳不同，病理性疲劳通常与特定的病理过程相关，如癌症、自身免疫疾病、慢性感染等[25]。这些疾病状态可以引起持续的能量消耗、营养不良、炎症反应和心理压力，从而导致动物出现类似人类的症状，如持续的疲劳感、活动能力下降和认知功能受损。

1.3.1 术后疲劳模型 术后疲劳综合征（postoperative fatigue syndrome，POFS）是临床外科常见的并发症之一，是以乏力、失眠、注意力不集中、抑郁、焦虑等症状为主要表现的一组证候群，它可能影响患者的康复进程，使患者住院时间延长，并显著降低生活质量[26]。为深入探究POFS的病理机制及干预策略，研究者已成功建立多种动物模型。

（1）肝切除实验疲劳模型：肝切除实验疲劳模型是研究肝细胞再生的经典模型，在实验动物上切除部分肝，达到合适的刺激强度，引起POFS的发生，以此建立动物模型。如杨建新等[27]将大鼠随机分为4组，分别按0、30%、50%及70%的切肝量切除部分肝脏（用双极射频电凝器切除肝脏），术后大鼠自由进食、饮水，观察其行为学指标、营养学指标、基因表达等以综合评价该模型。结果表明70%肝切除大鼠出现活动减少、对刺激不敏感，小肠黏膜应激反应损伤和肝脏白蛋白基因表达等发生明显改变，适合作为POFS研究的实验动物模型。并以此模型为基础，进行了生长激素、抗术后疲劳方、红景天苷、缺氧预处理等动物实验研究，均取得了良好的效果，并进一步证实了肝切除模型的稳定性。该模型构建方案成熟稳定，兼具良好的可重复性和结果可靠性。通过优化手术操作流程显著缩短术程时长，有效降低围术期实验动物的应激水平及术后并发症发生率，使实验动物生存率得以显著提升。

（2）中段小肠切除吻合实验疲劳模型：中段小肠切除吻合实验疲劳模型是通过切除不同长度的中段小肠，达到手术创伤程度，从而导致大鼠发生POFS。谈善军等[28]通过构建70%中段小肠切除端吻合术的术后疲劳综合征大鼠模型，采用高效液相色谱法定量分析骨骼肌组织中三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）、二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）及单磷酸腺苷（adenosine monophosphate，AMP）含量，并结合比色法测定Na⁺, K⁺-ATP酶和Ca²⁺-ATP酶活性，系统评估了人参皂苷Rb1对POFS大鼠骨骼肌能量代谢的调控作用。

1.3.2 癌因性疲劳（cancer-related fatigue，CRF）模型 CRF是一种具有多维度病理特征的临床综合征，作为恶性肿瘤患者最常见的治疗相关并发症，其持续性特质表现为常规休息无法缓解的耗竭状态，目前临床上没有较好的治疗方法，严重影响患者的生活质量和治疗效果[29]。CRF不仅包括身体疲劳，还涉及心理、情感和认知方面的疲劳，其发生机制复杂，涉及多种生物学和心理学因素。

（1）化疗药物诱导CRF疲劳模型：化疗药物诱导CRF疲劳模型的构建原理是基于化疗药物的双相作用机制，通过细胞毒性作用靶向杀伤肿瘤细胞的同时，其非选择性抑制特性可破坏正常组织稳态，尤其是具有高增殖活性的骨髓造血系统及胃肠黏膜上皮。这种病理级联反应可诱发系统性炎症状态及线粒体能量代谢障碍，最终模拟出与临床化疗患者高度吻合的持续性疲劳表型。Dougherty等[30]对小鼠ip 5-氟尿嘧啶，诱导CRF模型。在采用化疗药物诱导正常小鼠造模上，有研究者认为从临床实际角度来看，使用正常小鼠而非肿瘤小鼠来模拟化疗药物诱导的CRF可能存在一定局限性，因为肿瘤患者本身就处于一个与正常生理状态不同的疾病环境中。但是从生物学角度分析，2种小鼠给予化疗药物后都可以观察到其疲劳后的一些变化，因此都可以用于造模。但需要注意：由于动物与人体之间生理和心理差异，此模型可能无法完全复制人体CRF的所有特征。因此，在将实验动物模型治疗方案转化到人类疾病治疗时需要保持谨慎。

（2）放射性物质辐射诱导的CRF疲劳模型：放射性物质辐射诱导CRF疲劳模型通常选择小鼠或大鼠作为实验对象，利用合适的放射性物质模拟癌症治疗。这些放射性物质可以通过辐射照射模拟癌症治疗效果，导致动物出现疲劳症状。Renner等[31]采用放射性物质137Cs产生的γ射线辐射小鼠，控制辐射剂量为每天800 cGy，连续进行3 d，每天分2次照射小鼠腹部或骨盆区域，每只小鼠累计接受2 400 cGy辐射可诱导典型的CRF模型。该模型能够较好地模拟患者在接受放疗过程中可能经历的生理变化和病理过程，从而更真实地反映CRF的发生和发展机制。

（3）恶病质晚期荷瘤小鼠CRF疲劳模型：恶病质晚期荷瘤小鼠CRF疲劳模型是基于临床晚期肿瘤患者的恶液质现象，将人类癌细胞株注射到小鼠体内，建立人源化肿瘤模型，定期观察小鼠的行为和生理变化。方肇勤等[32]对小鼠的右腋下接种小鼠肝癌H22细胞0.2 mL（含瘤细胞数8×106个）。接种5 d后选出瘤体大小适中的小鼠随机分为10组，每组小鼠每日给予0.5 mL不同中药复方，正常组及模型组给予等量自来水。结果发现小鼠死亡与肿瘤增殖密切相关，并从中医气血阴阳盛衰角度分析荷瘤小鼠证候特征，发现疲劳现象普遍存在于中晚期荷瘤小鼠中。这种模型可以在小鼠体内诱导晚期癌症，并观察其出现恶病质和疲劳症状过程，甚至可以动态观察肿瘤形成至小鼠自然死亡不同阶段的疲劳状态，这对晚期肿瘤小鼠重度疲劳的研究具有重要参考价值。

1.4 综合性疲劳动物模型

在同一实验研究中，往往不止使用一种疲劳动物模型，有时同时使用生理性、心理性和病理性疲劳动物模型可更全面地模拟和评估疲劳症状及其在不同情境下的表现。这种多模型方法有助于从多个角度理解疲劳的复杂性，并可能提供更接近人类疲劳体验的实验环境。通过这种综合性的实验设计，可以更全面地理解疲劳在不同状态下的表现和机制，为开发有效的疲劳治疗策略提供科学依据。

1.4.1 生理性＋心理性疲劳动物模型 赵丽[33]将大鼠在温度22～26 ℃下饲养1周，第8天对模型组和艾灸组用剥夺睡眠和力竭游泳法建立综合性疲劳模型。将大鼠放在含有水的塑料盒（水的高度刚好没过鼠的四肢）中，实验中大鼠自由进食饮水。次日取出睡眠剥夺20 h，后在水温（25±1）℃中进行力竭游泳，每天让大鼠进行力竭游泳并记录时间（头部沉入水中且10 s内不上浮），进行3周；王智[34]将实验小鼠适应性饲养1周后，采用随机数字表法将其分为4组，建立慢性束缚应激（chronic restraint stress，CRS）模型。具体方案如下：CRS-15组从实验第1天开始接受束缚处理，CRS-10组于实验第6天开始束缚，CRS-5组自实验第11天开始束缚。所有束缚处理均在特制束缚装置中进行，每日持续8 h，处理期间动物禁食禁水。在第16天进行空场实验（将小鼠放入四周封闭的测试箱中适应环境3 min，实验时保持安静，每只小鼠独立采用小鼠自动活动测试仪，检测其在5 min内的自主运动轨迹）、前肢抓力测试（将小鼠置于抓力仪上，使其前肢握住抓力仪，牵拉其尾部，逐渐增大拉力直到其松开，以此作为小鼠的最大拉力）及负重游泳[水温（25±0.5）℃，小鼠尾部附上相当于自身体质量8%的铅皮，置于游泳箱中游泳，小鼠头部沉入水中7 s内不上浮则定为力竭]。此模型同时使用了生理性和心理性疲劳模型，可以更好地模拟日常生活中正常人面对压力的疲劳状态，为研究治疗方案提供模型支持。

1.4.2 生理性＋病理性疲劳动物模型 美国俄亥俄州立大学神经科学系Norden等[35]报道，将肠腺癌细胞接种于小鼠肩胛间皮下复制荷瘤小鼠CRF模型，在肿瘤生长的前2周，强迫游泳和蔗糖偏好测试发现荷瘤小鼠的自愿活动减少和抑郁样行为明显增加；在3周时，荷瘤小鼠握力降低，但这与肌球蛋白异构体表达改变或肌肉收缩特性受损无关；这些疲劳和抑郁样行为的增加与皮层和海马中白细胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）mRNA表达的增加是平行的。二甲胺四环素降低了肿瘤诱导的IL-1β在大脑中的表达，减少了抑郁样行为，并在不改变肌肉质量的情况下提高了握力。潘志强等[36]将裸鼠随机分成正常组、肝癌组、胃癌组，每组各10只。正常组右腋下接种0.2 mL的无菌生理盐水；肝癌组和胃癌组分别右腋sc体外培养传代第8天的人肝癌SMMC-7721细胞、人胃癌SGC-7901细胞0.2 mL（0.25%胰蛋白酶处理，无菌生理盐水调整细胞密度为1.9×107个/mL），检测抓力、旷场水平穿越格数和直立次数。生理性和病理性疲劳动物模型的构建方法多样，通过模拟不同的疲劳类型和病理状态，为研究疲劳的发生机制和影响提供了重要参考。

1.4.3 心理性＋病理性疲劳动物模型 如余震等[37]将大鼠随机分成4组，2%戊巴比妥钠麻醉，对照组开腹仅翻动肠襻；其余3组分别切除中段小肠长度的70%、40%、10%（距系膜侧缘2 mm处），结扎切断肠系膜血管，每只鼠分开单独饲养。在术后的第1、7天进行鼠尾悬吊实验，利用生物信号记录仪以电子信号波形式记录其因对抗厌恶条件及试图逃走时释放的动能和势能。结果得出70%小肠切除能够体现出POFS患者的临床特征。此模型比较适合于患者长期经历病痛折磨而产生的疲劳，尤其是慢性疾病，通过该模型可以探寻良好的治疗方案。

1.4.4 心理性＋生理性＋病理性疲劳动物模型 杨建新等[38]将大鼠随机分为4组，使用10%水合氯醛进行麻醉，在上午用双极射频电凝器分别切除肝脏的0、30%、50%和70%，其中A组切开腹腔，牵拉肝脏，不切肝；B组切除全肝的30%；C组切除全肝的50%；D组切除全肝的70%。4组大鼠自由进食、饮水，观察并记录大鼠的情况，第3、5天进行鼠尾悬挂实验，第4、6天进行负重游泳力竭实验。结果得出70%肝切实验大鼠体力耐受力下降，出现抑郁表现，并在营养学指标、小肠黏膜应激反应损伤和肝清蛋白基因表达等方面发生明显改变，具有临床POFS的基本特征。此模型可全面模拟病人的疲劳状态，为研究疲劳的发生机制、影响因素和干预措施提供了重要实验参考。

2 中药抗疲劳作用机制

近年来，中药治疗疲劳的相关研究多使用动物模型。研究表明，中药的抗疲劳作用机制具有多重复杂性，主要通过调节相关信号通路，如抑制氧化应激、调节能量代谢、降低代谢产物的积累、调节免疫信号和“肠-器官轴”等发挥抗疲劳作用。

2.1 调节相关信号通路

2.1.1 抑制氧化应激 自由基是生物体新陈代谢过程中产生的副产物，自由基积累会引起机体产生氧化应激反应[39]。在正常情况下，其产生和清除处于动态平衡；当运动过度时，自由基形成速度大于清除速度，大量自由基积累，导致身体疲劳[40]。

机体在疲劳时会产生活性氧等自由基，主要来源是功能失调的线粒体和还原型辅酶II，超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）和过氧化氢酶（catalase，CAT）是体内自然存在的自由基清除剂，其中，SOD是清除超氧阴离子自由基的特异性酶，是机体内清除活性氧自由基的第1道防线[41]。活性氧水平升高会引起氧化应激反应，继而促进脂质过氧化产物丙二醛增多，破坏酸碱平衡，导致运动能力下降，产生疲劳[42]。研究表明，清除自由基，抑制氧化应激可以缓解疲劳。如淫羊藿黄酮能延长小鼠负重游泳时间，降低血清肌酐和尿素氮水平，并抑制体内丙二醛生成，同时体外实验也证明其能有效抑制羟基自由基产生[43]。人参皂苷可以通过抑制羟基和氧自由基产生，抑制过氧化氢的脂质过氧化，加速自由基清除，从而发挥抗疲劳作用[44]。张利伟[45]发现松茸多糖通过降低丙二醛含量、提高SOD活性，可以有效抑制运动导致的骨骼肌损伤，从而达到缓解疲劳的作用。

核因子E2相关因子2（nuclear factor E2 related factor 2，Nrf2）/抗氧化反应元件（antioxidant response element，ARE）信号是参与机体抗氧化反应的重要调节途径。Kelch样ECH相关蛋白1（Kelch like ECH associated protein 1，Keap1）是体内强效抗氧化剂，受Nrf2调节并与之结合，在细胞经历氧化应激时，Nrf2脱离Keap1，与ARE结合促进其转录和翻译，从而生成抗氧化酶或蛋白质[46]。安五脂素可降低疲劳小鼠骨骼肌中Keap1表达，增加Nrf2蛋白表达，从而通过调节Nrf2/ARE信号通路相关蛋白表达发挥抗疲劳作用[47]。

2.1.2 调节能量代谢 糖是耐力运动中的重要因素，是肌肉活动能量的主要来源，体内糖原储备和血糖水平的高低直接影响运动耐量。已有研究表明，长期运动中血糖水平和骨骼肌糖原降低是导致运动性疲劳的直接原因，当强烈运动消耗大量血糖时，肌糖原和肝糖原分解供能，糖原量降低到一定水平，导致疲劳发生[48]。因此，可以通过研究运动后体内糖原含量来衡量人体的抗疲劳程度[49]。如红枣多糖溶液可以使小鼠游泳时间延长，血乳酸蓄积明显减少，表明糖原储备有助于缓解疲劳[50]。腺苷酸活化蛋白激酶（adenosine monophosphate activated protein kinase，AMPK）是调节机体能量代谢的关键分子，主要作用是通过抑制合成代谢减少ATP的消耗和刺激分解代谢促进ATP的生成。当细胞能量消耗增加时，细胞内AMPK水平上升，促进下游靶蛋白乙酰辅酶A羧化酶（acetyl-coenzyme A carboxylase，ACC）磷酸化，激活脂肪酸分解代谢途径以适应能量需求的增加；AMPK还调控脂肪合成酶（fatty acid synthase complex，FAS）的活性从而增加能量供应[51]。柴胡多糖可以改善糖原储备，通过调节骨骼肌中AMPK/过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活酶因子-1α（peroxisome proliferators-activated receptor γ coactivator-1α，PGC-1α）信号通路缓解身体疲劳[52]。巴戟天叶提取物可增加骨骼肌中链脂酰辅酶A脱氢酶（acyl-CoA dehydrogenase medium-chain，ACADM）和长链脂肪酸转运蛋白（fatty acid translocase/cluster of differentiation 36，FAT/CD36）基因表达，促进脂质分解代谢、线粒体脂肪酸转运和细胞摄取，从而提高运动耐力[53]。

此外，中药可通过促进线粒体生物产生，修复线粒体功能障碍发挥作用，如黄芪和西洋参。AMPK通过调节肌肉中复合物I的活性提升、ATP水平及线粒体生物合成，发挥抗疲劳效果，若缺失会导致线粒体呼吸功能障碍[54]。AMPK可调节其下游p38丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPK）相关通路，促使PGC-1α转录，从而促进线粒体生物合成并改善其功能[55]。安五脂素可显著增加p38 MAPK磷酸化和PGC-1α、Nrf1、线粒体转录因子A的表达发挥抗疲劳作用[56]。

2.1.3 降低代谢产物的积累 在大强度运动中，无氧糖酵解速度加快，乳酸代谢产物积累，导致pH值变化，进而导致疲劳发生[57]。血乳酸、乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）和血尿素氮是研究疲劳的重要指标。乳酸作为糖原不完全燃烧的代谢产物，而LDH则催化肌肉和血液中乳酸转化为丙酮酸，从而维持乳酸含量的相对稳定[58]。据推测，调节细胞的pH值和糖酵解速度可以减少乳酸产生，减缓能量消耗，缓解疲劳[59]。

余甘子水提物可以通过提高LDH活性，加强糖异生清除血液中的乳酸，同时，它还能促进蛋白质和碳水化合物的代谢，其中间代谢产物如酸、谷氨酸等可以消耗血液中的氨和尿素氮来缓解疲劳[60]。中药九香虫提取物通过降低血清乳酸和尿素氮水平，发挥抗疲劳效果[61]。Zhu等[62]从小鼠的游泳试验中得出：大麻叶水提取物通过减少乳酸积累、提高防御性抗氧化酶活性表现出抗疲劳活性。

2.1.4 调节免疫信号 人体免疫系统由免疫器官、免疫细胞和生物活性物质组成，在免疫监视、防御和调节中发挥重要作用。适度运动可以增强机体免疫力，而超负荷运动则会导致免疫器官萎缩，对物质和能量代谢及肠道菌群多样性产生消极影响[63]。提高机体免疫力，可以促进修复疲劳带来的损伤，增强运动能力。中药多糖可以与细胞膜上的受体结合，诱导巨噬细胞和树突状细胞成熟，增强巨噬细胞的吞噬（如白术、当归、夏枯草等）和抗原呈递能力，促进细胞因子释放，调节机体免疫。

Wei等[64]研究发现，铁皮石斛多糖（Dendrobium officinale polysaccharides，DOPS）可增强疲劳损伤小鼠T细胞和B细胞的增殖，表明DOPS可能是通过增强机体免疫力发挥抗疲劳作用。枸杞多糖（Lycium barbarumpolysaccharides，LBP）通过提高胸腺和脾脏指数及增强T淋巴细胞增殖，进而增强小鼠的免疫功能。Zhao等[65]采用复合因子建立亚健康小鼠模型，通过实验研究发现LBP可以改善模型小鼠胸腺指数、脾脏指数、B淋巴细胞增殖能力。人参酸杂多糖50、75 mg/kg可使小鼠胸腺和脾脏指数升高，促进T淋巴细胞或B淋巴细胞增殖，增强小鼠免疫能力[66]。

常见中药通过调节相关信号通路发挥抗疲劳的作用机制见图1。

2.2 调节肠道菌群

2.2.1 肠-肝轴 肠-肝轴也称肠肝循环，是指胆汁酸和其他内源性物质在肝脏合成后分泌到肠道，部分被重吸收回肝脏的过程。中药中活性成分能够促进胆汁分泌，加速代谢废物通过胆汁排出体外，减少体内毒素积聚，从而减轻疲劳感[67]。如陆晓丹[68]通过研究小鼠体内糖原含量、肠道菌群、血清代谢物和肝脏基因之间的关联，发现血清中的代谢物γ-谷氨酰酪氨酸和尿酸，可以将小鼠肝脏中RAS癌基因家族成员Rab43（member RAS oncogene family，Rab43）和抑制素βA亚单位（Inhibin beta A subunit，Inhba）基因与肠道菌群联系起来。基于研究结果，其推测带鱼糖蛋白（hairtail glycoprotein，HGP）可能通过“肠-肝轴”机制发挥其抗疲劳作用。具体而言，HGP可能通过上调Rab43基因表达，降低血清中γ-谷氨酰酪氨酸水平，同时调节肠道菌群组成——表现为乳酸杆菌Lactobacillus和杆菌Bacillus丰度降低，而梭菌Clostridium、拟杆菌Bacteroides和棒状杆菌Corynebacterium丰度增加。这种肠道微生态的改变可能进一步影响肝脏代谢，促进肝糖原分解和能量释放，从而发挥抗疲劳作用。同时，HGP还可能通过抑制Inhba基因，降低血清中尿酸水平，减少肠道中乳酸杆菌和杆菌，增加梭菌、毛螺菌和拟杆菌的丰度，从而调节腓肠肌的质量，减轻疲劳。Zhang等[69]在对疲劳小鼠使用槟榔多酚（Areca polyphenol，AP）干预后，发现其肠道菌群结构发生改变，影响了结肠蛋白质和血清氨基酸的代谢，导致肝脏蛋白质含量变化，提高能量生成，并改善氧化还原平衡，从而减轻了疲劳。据此得出结论：AP通过肠-肝轴上调三羧酸（tricarboxylic acid，TCA）循环和肝脏氧化还原酶相关蛋白质表达，影响能量稳态和氧化还原平衡，最终发挥抗疲劳作用机制。中药成分通过肠-肝轴不仅可以直接清除代谢废物，还能优化肠道环境、提高能量利用率、抗氧化抗炎及保护肝脏，进而实现缓解疲劳作用。

2.2.2 肠-脑轴 肠-脑轴包含从消化道到大脑之间双向的信息交流网络，涉及神经信号、免疫系统、内分泌系统及微生物组等多层面的交互作用。5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）可以进⼊大脑，发挥抑制性神经递质作用，影响脑垂体和精神状态，导致疲劳相关症状；同时通过产生色氨酸（5-HT的前体）与肠道微生物群密切相关。血液中色氨酸水平升高，使其通过血脑屏障进⼊中枢神经系统，最后经色氨酸羟化酶2（tryptophan hydroxylase 2，TPH2）转化为5-HT[70]。高浓度的5-HT不仅会导致中枢疲劳，还会间接抑制多巴胺和去甲肾上腺素（norepinephrine，NA）释放。这2种神经递质能够激活控制中枢疲劳的前额叶皮层，并在运动动机方面发挥积极作用[71]。如Zhu等[72]发现螺旋藻多糖200 mg/kg可以显著延长大鼠力竭运动时间，其抗疲劳作用机制可能与调节中枢神经系统5-HT能系统有关：螺旋藻多糖通过下调大鼠尾壳核中5-HT合成酶和TPH2表达，同时上调5-HT1B受体表达，从而抑制局部5-HT的合成与释放，最终发挥抗疲劳作用。郝文丽等[73]发现枸杞多糖可抑制游泳力竭小鼠5-HT的合成，降低其在下丘脑中的含量，提高多巴胺活性。

中药通过调节肠-脑轴，不仅可以改善肠道本身的健康状况，还能够间接影响大脑的功能，从而达到全面的抗疲劳效果。

2.2.3 肠-骨骼轴 近年提出的“肠-骨骼轴”理论强调了肠道微生态系统与骨骼代谢之间的双向调控关系。研究表明，这一相互作用机制在慢性疲劳综合征及其他疲劳相关疾病的病理生理过程中扮演着重要角色。研究表明，中药中多种活性成分能够抑制肠道内促炎因子的产生，如肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、IL-6等，这些因子若过量可通过“肠-骨轴”信号通路诱发系统性炎症反应，导致骨质疏松症发生，最终表现为疲劳症状加重[74]。刘畅等[75]通过分析玛咖中活性成分玛咖酰胺的抗疲劳作用，发现磷脂酰肌醇3-激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）通路对N-苄基-9Z,12Z-十八碳二烯酰胺（N-benzyl-9Z,12Z-octadecadienamide，Mm）的生物活性具有重要作用。这一结论与先前研究中关于肠道微生物群落和PI3K/Akt通路在代谢综合征及肌肉萎缩中的作用相吻合。同时还发现Mm可通过多种氨基酸代谢途径调节L-谷氨酸/鸟氨酸/脯氨酸轴，从而调节小鼠骨骼肌疲劳。

尽管关于肠-骨骼轴在抗疲劳机制中的研究仍处于初级阶段，但初步证据已证明，通过中药调理肠道微生物组、抑制炎症、优化营养吸收等手段，确实能在一定程度上改善骨骼健康，增强身体的抗疲劳能力。

2.2.4 肠-肾轴 研究表明，中药通过调节“肠-肾轴”发挥抗疲劳作用的机制涉及多个层面的复杂调控网络。其中包含免疫炎症、能量物质代谢、肠道黏膜、肠道菌群等多方面的相互影响[76]。中药可以通过多靶点调控机制改变肠道菌群结构，影响肠道代谢产物，进而调节肾脏功能，从而发挥抗疲劳效果。如白雪松等[77]发现黄芪超微粉饮片能够调节肠道菌群，改善肠道微生态环境。肠道菌群的平衡改善后，有利于增加能量供应、减少代谢物质蓄积，进而减轻肾脏等器官的负担。从肠-肾轴角度考虑其机制可能是通过调节肠道菌群代谢产物，如短链脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFAs）等，影响肾脏能量代谢和功能，从而提高机体的抗疲劳能力。熟地黄和山茱萸通过肠道菌群及其代谢产物，调节氨基酸、胆汁酸和甘油磷脂等代谢途径，延缓慢性肾脏病发生，提高肾脏对代谢废物的清除能力，从而减轻疲劳感[78]。

“肠-肾轴”的调控机制中，SCFAs发挥着关键的信号分子作用。其通过抑制组蛋白去乙酰化酶和激活G蛋白偶联受体来调节基因表达和信号传导[79]。这些研究为中药抗疲劳领域的应用提供了科学依据。

2.2.5 肠-心脏轴 肠-心脏轴是肠道与心脏之间通过神经-内分泌-免疫网络建立的双向调控系统。研究表明，肠道菌群及其代谢产物可通过调节脂质代谢、影响自主神经系统活性、调控炎症反应等途径影响心血管功能[80]。中药活性成分可作为益生元，促进肠道内益生菌生长，或直接保护肠道屏障功能，从而维护心脏健康[81]。如人参中的多糖和人参皂苷可作为特定肠道微生物的代谢底物，通过重构肠道菌群，触发多种分子和细胞信号通路，达到治疗疲劳的效果[82]。

中药通过对肠-心脏轴的调节，可以改善肠道健康，增加有益菌群，抑制有害菌群，进而影响心脏功能，在整体水平上发挥抗疲劳作用。

2.2.6 肠-皮肤轴 肠-皮肤轴是指肠道与皮肤之间的双向沟通机制，通过免疫、神经和内分泌途径实现信号传递[83]。四君子汤、逍遥散可以通过调节神经递质含量，抑制炎症因子，减少皮肤炎症，进而调节肠道菌群（增加有益菌数量，产生更多的SCFAs）等作用来缓解慢性疲劳综合征患者的疲劳状态[84]。参苓白术散中的活性成分可以通过纠正肠道菌群失调（促进有益菌的生长繁殖，抑制有害菌的滋生），降低皮肤炎症反应，增强机体的能量代谢，提高身体的耐力和抗疲劳能力[85]。

中药通过调节肠道菌群及其代谢产物、免疫系统、神经系统及内分泌系统等多个途径，影响皮肤健康，从而调节肠-皮肤轴，缓解疲劳症状。

常见中药通过调节肠道菌群发挥抗疲劳的作用机制见图2。

3 结语与展望

疲劳作为日常生活中的常见症状，是目前研究的热点之一。现有的化学药治疗手段虽能有效缓解疲劳症状，但长时间服用会产生严重不良反应。而中药治疗疲劳历史悠久，效果显著，其发展历程见证了传统智慧与现代科技的完美交融。从古老的草药到现代实验室中的高通量筛选，从经验主义到基于证据的精准医疗，中药的抗疲劳机制逐渐明晰。通过对能量代谢的优化、氧化应激的对抗、免疫系统的调节以及代谢产物平衡的维持等多个层面的作用，中药展现了其独特的生物学效应和临床应用潜力。目前，国内外针对疲劳进行的实验研究主要是动物模型的建立及治疗机制的探索，也取得了相当大的成果。这些研究成果不仅加深了对于中药活性成分作用机制的认识，也为抗疲劳产品的研发提供了坚实的理论基础。

面对日益增长的社会需求和健康挑战，现有的研究已充分展示中药治疗疲劳的独特潜力，却也存在着一些亟待解决的问题：（1）对中药多成分、多靶点作用机制研究不够全面具体；（2）中药标准化和质量控制不规范，不同产地、炮制方法和提取工艺可能影响药效；（3）中药抗疲劳临床研究较少，缺乏大规模、长期的临床试验以验证其安全性和有效性；（4）现代科学技术在中药抗疲劳机制研究中的应用需加强。未来可加强组学技术（基因组学、转录组学、蛋白组学、代谢组学）的应用，并促进跨学科合作（中医药与现代生物医学、信息科学、人工智能等领域的结合），探索更多创新研究路径和技术手段，加快成果转化。

来 源：黄保年，车环宇，刘雪坤，郭 鑫．疲劳模型的建立及中药抗疲劳作用研究进展 [J]. 中草药, 2025, 56(5): 1805-1816.

来源：天津中草药