摘要：根据世界卫生组织（WHO）的统计，全球肥胖成人的数目自1990年来翻了一倍，而肥胖青少年的数目提高了4倍。截至2022年，全球超过10亿人患有肥胖症。由于肥胖会提高心血管疾病、糖尿病、代谢相关性脂肪性肝炎（MASH）等多种慢性病的风险，它已经成为全球重大健康问

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2025年03月10日 10:03上海

根据世界卫生组织（WHO）的统计，全球肥胖成人的数目自1990年来翻了一倍，而肥胖青少年的数目提高了4倍。截至2022年，全球超过10亿人患有肥胖症。由于肥胖会提高心血管疾病、糖尿病、代谢相关性脂肪性肝炎（MASH）等多种慢性病的风险，它已经成为全球重大健康问题之一。

图片来源：123RF

好在，新一代减肥疗法正如雨后春笋般不断涌现。2021年，一款名为司美格鲁肽（semaglutide）的胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂药物被美国FDA批准用于长期控制肥胖、超重的成人患者体重。针对肥胖患者的临床试验中，每周使用一次司美格鲁肽能使患者体重平均减少15%，效果比过去的减肥药更为显著。由于其对肥胖治疗领域的深远影响，GLP-1激动剂也被《科学》评为了2023年的年度科学突破。

但这样的减重过程并非毫无代价。约60%的使用者会在用药期间持续产生恶心、反胃、呕吐的症状，在面对食物的时候尤其强烈。这些令人痛苦的副作用也成为一些使用者最终放弃减肥的重要因素。

如何让减重过程更“无痛”？研发更安全、无副作用的减肥药物成为研究者的新目标。日前，斯坦福大学的一支研究团队报告了他们发现的一种天然生物活性肽。根据他们发表在顶尖学术期刊《自然》上的论文，小鼠和猪的实验结果显示，这种分子有抑制食欲、减肥减脂的作用，同时还不会引起恶心和厌食。

从作用机制来看，司美格鲁肽可以在体内模拟肠道细胞分泌的GLP-1，从而刺激胰岛素的生成，并抑制胰高血糖素分泌，持久引发饱腹感，造成食欲减退。而追溯GLP-1的产生过程，其“前身”为胰高血糖素原，属于一种激素原（prohormone），经过激素原转化酶（prohormone convertase）的切割而产生。除了GLP-1外，许多其他生物活性肽分子也是激素原被切割而产生的。

理论上，不同的激素原转化酶在激素原氨基酸序列的不同位置切割，可以产生大量不同的功能性肽。但要从激素原裂解产生的海量产物中真正找出有调节能量代谢功能的生物活性肽，过去用传统的蛋白分离或质谱技术很难做到。

在此次新研究中，Katrin Svensson教授与同事采用了一种识别新的生物活性肽的方法：发挥人工智能（AI）的优势。他们设计了一款算法——恰如其分地命名为肽预测器（Peptide Predictor），可以在人类所有蛋白质编码基因中识别激素原转化酶的切割位点。然后，根据激素会分泌到细胞外起作用的这一典型特征，研究人员将范围缩小到编码分泌蛋白、且有多个切割位点的基因，最终锁定了373种激素原。

接下来，研究人员用肽预测器预测了激素原转化酶1/3（PCSK1/3）会如何切割这373种激素原，因为以往的研究发现PCSK1/3的酶活性常与食物摄入、葡萄糖稳态、能量稳态代谢的激素原有关，GLP-1就是PCSK1/3的作用产物之一。

根据肽预测器的预测，在PCSK1/3的作用下，这些激素原能够产生2600多种过去未被研究过肽段。研究人员又进一步从中筛选出了100种可能在大脑中具有生物活性的序列（包括GLP-1），并通过细胞实验鉴定它们的功能。

最终，一种仅由12个氨基酸组成的短肽分子脱颖而出。根据它来自于激素原BRINP2（即BMP/视黄酸诱导神经特异性2），研究人员将这种生物活性肽命名为BRINP2相关肽，简称BRP。

▲BRP的结构示意图（图片来源：参考资料[2]；Credit：Katrin Svensson/Stanford Medicine）

研究人员在实验小鼠餐前一小时给它们注射了一剂BRP，发现小鼠的食物摄入量相比对照组少了近一半。连续注射BRP两周，肥胖小鼠平均减重3克；相比之下，对照组的小鼠在同样的饮食环境中胖了3克！研究人员还发现，肥胖小鼠减掉的基本都是脂肪！此外，小鼠的血糖水平和胰岛素耐量也有所改善。

类似的，在猪身上开展的实验同样显示，BRP可以表现出抗肥胖的作用，且不会引起恶心或对食物的厌恶。行为学研究结果表明，这些动物的运动量、饮水量、排便以及焦虑样行为等方面都与对照组没有差异。

论文还从神经环路的角度初步探讨了BRP的作用机制，实验结果显示BRP似乎只作用于控制食欲和代谢的中枢——下丘脑，其激活的代谢和神经通路与GLP-1、瘦素、黑皮质素受体4等并不相同。因此，接下来研究人员计划进一步确认BRP结合的细胞表面受体，进一步弄清楚它的作用途径。

斯坦福大学的新闻稿透露，研究负责人Svensson教授与合作者共创了一家公司，计划在不久的将来启动这一分子的人体临床试验。或许不久之后我们又将看到新的减肥奇迹！

参考资料：

[1] Laetitia Coassolo et al., Prohormone cleavage prediction uncovers a non-incretin anti-obesity peptide. Nature (2025) Doi: https://doi.org/10.1038/s41586-025-08683-y

[2] Naturally occurring molecule rivals Ozempic in weight loss, sidesteps side effects. Retrieved Mar. 7, 2025 from https://med.stanford.edu/news/all-news/2025/03/ozempic-rival.html

来源：营养和医学