摘要：最近，德国哥廷根大学（Georg-August-Universität Göttingen）Lutz Ackermann课题组报道了一种独特的合成策略，该策略通过将双环[1.1.0]丁烷(bicyclo[1.1.0]butanes, BCBs)中的C-C键断裂
导读
最近，德国哥廷根大学（Georg-August-Universität Göttingen）Lutz Ackermann课题组报道了一种独特的合成策略，该策略通过将双环[1.1.0]丁烷(bicyclo[1.1.0]butanes, BCBs)中的C-C键断裂与钌催化的杂芳烃远程C-H官能化相结合，以化学选择性的方式合成了高度取代的环丁烷。这一方法在温和的反应条件下，通过将多种单取代或双取代的BCBs与杂芳烃和烷基卤化物偶联，高效且快速的实现了多样化的三取代和四取代环丁烷的合成，并展现了广泛的底物适用范围。此转化中的C-C/C-H官能团化过程通过多功能钌(II)催化剂来实现，该催化剂能够介导钌环催化的卤素原子转移，并通过张力释放选择性官能化BCBs。相关成果发表在Nat. Synth.上，文章链接DOI：10.1038/s44160-025-00745-3。
（图片来源：Nat. Synth.）
正文
在“逃离平面”的研究中，具有独特褶皱线性几何结构的高度官能化环丁烷在药物化学中受到了越来越多的关注。sp3杂化碳原子（Fsp3）的比例是药物相似性的关键特征，而环丁烷中较高比例的Fsp3使其成为药物设计中生物电子等排体的优势骨架。环丁烷骨架的引入通常能够改善药物分子的理化和药代动力学性质。与平面的芳环相比，具有高Fsp3的多取代环丁烷由于其具有非平面的取代基而具有更好的溶解性等优势。事实上，已有几种以1,3-双官能化环丁烷为骨架的药物进入临床测试阶段，例如PF-03654746、NVP-ADW 742、和Linsitinib，这凸显了对创新环丁烷合成方法的迫切需求（Fig. 1a）。然而，与较为成熟的双环[1.1.0]戊烷（BCPs）的双官能化以及双环[1.1.0]丁烷（BCBs）的扩环反应相比（Fig. 1b），获取结构复杂的环丁烷的合成策略却十分有限。迄今为止，这些合成方法主要局限于对BCBs的自由基加成或亲核加成反应，通常生成单取代或双取代的环丁烷，而高度取代环丁烷的合成实例较少。此外，上述转化大多局限于较为苛刻的反应条件以及对偶联配偶体的预官能化，而将BCBs的C-C活化与远程C-H活化相结合的方法至今仍难以实现。近期，德国哥廷根大学Lutz Ackermann课题组开发了一种通过单一且高效的钌(II)催化剂将BCBs的C-C官能化与远程C-H官能化相结合的方法。此研究的主要亮点包括：（1）BCBs的多样化1,3-双官能化，用于合成富含Fsp3的三取代和四取代环丁烷；（2）单一钌配合物实现了多催化过程，包括高效的钌环介导的卤素原子转移（Ru-XAT）过程、C-C键断裂和间位C-H官能团化；（3）极其温和的反应条件；（4）优异的化学选择性和位点选择性（Fig. 1c）。
首先，作者以双环[1.1.0]丁烷羧酸苄酯1a，2-苯基吡啶2a和溴二氟乙酸乙酯3a作为模板底物对反应进行了条件优化（Table 1）。实验结果表明，当使用1a (0.3 mmol), 2a (3.0 equiv.), 3a (3.0 equiv.), [Ru(O2CMes)2(p-cymene)] (10 mol%), P(4-CF3C6H4)3 (10 mol%), Na2CO3 (2.0 equiv.), 在1,4-dioxane (2.0 ml)中65 °C反应24 h，可以以75%的分离产率得到目标多取代环丁烷产物4（entry 1）。控制实验表明，在没有催化剂和配体存在的条件下反应不发生，由此表明体系中的催化组分对实现此转化至关重要（entry 6）。
在获得了最优反应条件后，作者评估了不同取代杂芳烃2与BCBs 1的双官能化反应的底物适用范围（Fig. 2）。具有不同电性的取代基（如氟、硫醚、溴、酯基和酮羰基）的芳烃均能兼容此体系（5-29）。吡唑、酮亚胺和噁唑啉类化合物同样可以实现转化，并确保间位选择性（17-24, 30）。值得注意的是，药物相关骨架，如地西泮、嘌呤和核苷，也适用于此钌催化的BCBs双官能化反应（26-29）。
此外，一系列的取代BCB酯1均可兼容，以53-66%的产率得到了相应的1,1,3-三取代环丁烷31-37（Fig. 3）。具有敏感官能团的BCBs，包括酯，噻吩，酮，酰胺和砜（38-41），也均可有效地转化为所需产物。此外，双取代BCBs也是可以兼容的底物（42-47）。双取代BCBs更倾向于形成苄基自由基而不是三级自由基，从而化学选择性地得到二芳基环丁烷骨架。同样，一系列烷基卤化物，如全氟烷基卤化物，无氟烷基溴化物，单氟烷基溴化物和二氟烷基酰胺均可兼容，以36-58%的产率得到目标环丁烷产物48-57。
为了展示所开发的BCBs C-C键断裂/远程活化策略的实际应用价值，作者在克级规模上制备了环丁烷4，并取得了相似的收率（67%）（Fig. 4a）。此外，该策略的位点选择性确保了嘧啶、噁唑啉和酮亚胺以及吡啶和吡唑等化合物能够高效地进行多样化修饰，从而拓展了应用范围（Fig. 4b）。值得注意的是，通过钌(II)催化的C-C键/间位C-H键活化以及邻位光诱导的C-H键活化可以实现化合物58（98%）和59（58%）的合成。
为了深入理解反应机理，作者通过DFT计算探究了自由基加成的位点选择性（Fig. 5a）。对于单取代的BCB 1a，二氟烷基自由基优先进攻未取代的碳原子，形成热力学更稳定的叔自由基。与TS4-s2相比，TS3-s4中较短的桥C-C键距离（1.61 Å）和较长的C-CRF键距离（2.21 Å）表明，自由基在未取代位点的进攻通过一个更早的过渡态进行，该过渡态在结构上类似于起始的BCB 1a。对于双取代的BCB 1m，自由基加成倾向于发生在酯取代的位点，形成热力学稳定的苄基自由基。在双取代BCB 1m的σ-桥键断裂过程中，TS7-s1表现出更早的过渡态特征，这通过BCB 1a中略微延长的C-C桥键距离（TS7-s1中为1.63 Å，TS8-s1中为1.64 Å）以及BCB 1m与二氟烷基自由基之间相对较大的C-C键距离（TS7-s1中为2.25 Å，TS8-s1中为2.21 Å）得以证实。预合成的无对cymene的钌环66在MesCO₂H和膦配体存在下生成了目标产物4（Fig. 5b）。在没有膦配体或使用其它配体（如bpy或NHC）的对照实验中，作者均未能得到目标产物，这凸显了膦配体的关键作用。随后，作者通过使用无羧酸盐的钌(II)膦配合物67进行转化，进一步证明了膦配体的重要性：在加入MesCO₂H时，目标产物以高产率生成（Fig. 5c）。即使在无MesCO₂H的情况下，无羧酸盐的钌(II)膦配合物67也只能以14%的产率生成目标产物（Fig. 5c）。此外，自由基捕获实验验证了反应中涉及自由基机理。基于机理研究实验和计算结果，作者提出了一个合理的催化循环（Fig. 5d），其中钌环A通过钌环介导的XAT过程生成钌(III)中间体B，其能垒为14.9 kcal mol⁻¹。生成的烷基自由基3R攻击BCB 1a的未取代位点，引发张力释放从而使C-C键断裂，能垒为15.9 kcal mol⁻¹，并形成叔自由基C。物种C在钌(III)环B的对位（相对于CAr-Ru键）反应，生成稳定的金属环D。在此过程中，顺式产物的形成比反式产物更有利，能量差为1.4 kcal mol⁻¹。随后的再芳构化和质子脱金属化释放出目标环丁烷4，从而再生催化活性的钌(II)物种F。
总结
Lutz Ackermann课题组利用钌催化成功实现了双环[1.1.0]丁烷C-C键活化与远程间位C-H官能团化的结合。这一双重活化过程以高度化学选择性和位置选择性的方式进行，并一步合成了富含Fsp3的高度官能团化环丁烷。机理研究表明，该过程涉及钌介导的卤素原子转移机制，从而实现了化学选择性的BCBs开环及间位多样化修饰。
文献详情：
Difunctionalization of bicyclo[1.1.0]butanes enabled by merging C−C cleavage and ruthenium-catalysed remote C−H activation,
Shan Chen, Zhimin Xu, Binbin Yuan, Xue-Ya Gou, Lutz Ackermann*.
Nat. Synth., 2025
DOI：10.1038/s44160-025-00745-3
来源：化学加