摘要：3月10日，Mineralys Therapeutics宣布Lorundrostat治疗高血压的关键III期Launch-HTN研究和关键II期Advance-HTN研究均达到主要终点。

3月10日，Mineralys Therapeutics宣布Lorundrostat治疗高血压的关键III期Launch-HTN研究和关键II期Advance-HTN研究均达到主要终点。

Lorundrostat是Mineralys Therapeutics自Mitsubishi Tanabe Corporation引进的一款口服、高选择性醛固酮（aldosterone）合成酶（ALDOS）抑制剂，旨在通过抑制醛固酮合成的最后3个限速步骤来降低醛固酮水平。

Launch-HTN研究是一项全球性、随机、双盲、安慰剂对照III期临床试验（n=1083），评估了Lorundrostat（50mg或先50mg后递增至100mg，每日1次）对比安慰剂治疗在背景治疗中接受2-5种抗高血压药物治疗但未能达到血压目标的成人高血压患者的有效性和安全性。研究的主要终点是第6周患者的收缩压相对于基线的变化。

结果显示，治疗第6周，Lorundrostat（50mg）组患者的收缩压绝对降低了16.9mmHg，经安慰剂调整后的数据为-9.1mmHg（p

安全性数据显示，安慰剂组、Lorundrostat（50mg）和Lorundrostat（50-100mg）组分别有8例患者 （3.0%）、12例患者（2.2%）和2例患者（0.7%）出现治疗期间严重不良事件（SAE）。研究期间，只有Lorundrostat（50mg）组的1例患者（0.1%）发生治疗相关SAE。此外，Lorundrostat（50mg）和Lorundrostat（50-100mg）组的高钾血症（血清钾水平>6.0mmol/L）发生率分别为1.1%和1.5%。

Advance-HTN研究是一项随机、双盲、安慰剂对照II期临床试验（n=285），评估了Lorundrostat（50mg或50-100mg，每日1次）治疗在背景治疗中接受2-3种抗高血压药物治疗的不受控制的高血压（uHTN）或顽固性高血压（rHTN）成人患者的疗效和安全性。

入组患者需停用当前的降压药方案，服用过两种降压药物的患者需接受血管紧张素II受体阻滞剂（ARB）和利尿剂治疗，服用过3-5种降压药物的患者需接受需接受 ARB、利尿剂和钙通道阻滞剂治疗。研究的主要终点是第12周患者的24h动态收缩压相对于基线的变化。

结果显示，治疗第12周，Lorundrostat（50mg）组经安慰剂调整后的24h动态收缩压降低了7.9mmHg。其他预先设定的结局指标，包括剂量递增队列中的疗效指标、安全性和耐受性指标，与在Launch-HTN研究中观察到的结果一致。

安全性数据显示，Lorundrostat（50mg）和Lorundrostat（50-100mg）组的高钾血症（血清钾水平>6.0mmol/L）发生率分别为5.3%和7.4%。

Mineralys Therapeutics认为，这两项关键临床研究的疗效和安全性数据证明Lorundrostat具有良好的获益-风险特征。

在β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素II受体抑制剂（ARB）等多种类型降压药物出现后，高血压患者的降压需求得到了极大的满足。但是，仍然有一半的患者无法实现较好的血压控制效果。

大约30%的高血压源于醛固酮水平失调。醛固酮水平受肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）调控，因而阻断RAAS是大部分现有降压药物的主要机制，例如阿利吉仑（肾素抑制剂，抑制血管紧张素原转化为血管紧张素I）、卡托普利（ACEI，抑制血管紧张素I转化为血管紧张素II）、缬沙坦（ARB，阻断血管紧张素II与其受体的结合）等。

目前，全球已有一款ALDOS靶向药物获批上市，即奥唑司他（Novartis/Recordati），但这款药物因选择性不高仅获批了库欣综合征适应症。 高选择性ALDOS抑制剂的开发难度在于 分离CYP11B1（编码皮质醇合成酶）与CYP11B2（编码ALDOS）的选择性——这两个基因的序列同源性高达93%。

除此之外，全球还有6款临床在研ALDOS抑制剂，其中Lorundrostat、Baxdrostat（阿斯利康）和BI 690517（勃林格殷格翰）处于III期临床阶段。体外试验数据显示，Lorundrostat和Baxdrostat对ALDOS的选择性分别是皮质醇合成酶的374倍和>100倍。BI 690517并未聚焦高血压，而是专注于心力衰竭和肾病。

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来源：晓和健康说