百家争鸣丨多发性骨髓瘤治疗，“步步为营” or “不断求变”？

摘要：多发性骨髓瘤（MM）目前仍无法治愈，近年来随着治疗水平的不断进步，MM患者缓解率显著提高，特别是基于新药联合方案的出现和应用，革新了MM的治疗格局。微小残留病灶（MRD）是评估MM患者疗效、疾病状态、危险分层、预后评价、指导治疗的重要指标。目前MRD检测被纳入

多发性骨髓瘤（MM）目前仍无法治愈，近年来随着治疗水平的不断进步，MM患者缓解率显著提高，特别是基于新药联合方案的出现和应用，革新了MM的治疗格局。微小残留病灶（MRD）是评估MM患者疗效、疾病状态、危险分层、预后评价、指导治疗的重要指标。目前MRD检测被纳入越来越多的MM临床研究中作为重点考察指标，成为后续治疗方案选择的决定因素。研究显示，达到MRD阴性的MM患者生存期更长。重要的是，MRD转阳与较差的生存结局之间具有明确相关性。

那么，多发性骨髓瘤治疗是否应通过不断更换方案追求持续MRD阴性？“百家争鸣”栏目第一期特别邀请中山大学附属第一医院李娟教授、山东大学齐鲁医院王鲁群教授、南京大学医学院附属鼓楼医院陈兵教授、青岛市市立医院钟玉萍教授和中国医科大学附属盛京医院廖爱军教授对此问题进行深入探讨。

李娟教授

中山大学附属第一医院

MRD阴性是大多数MM患者追求的目标，因为它会带来更好的PFS和OS。对于新诊断的骨髓瘤患者，常用的方案是蛋白酶体抑制剂（PIs）、免疫调节剂（IMIDs）和地塞米松，目前主张联合CD38单抗以提高疗效。然而，并非所有MM患者都能在此类方案下实现MRD阴性。

一般而言，在接受4-6个疗程的治疗后若未能达到MRD阴性，继续采用相同方案以提高MRD转阴的可能性极小。因此，对于在6个疗程后未能获得最佳疗效的患者，需要考虑更换为其他作用机制的药物，如CAR-T或双抗等，以提高MRD转阴率。综上所述，经过4-6个疗程的评估后，若初始治疗方案未能达成最佳疗效，需要更换治疗方案。

王鲁群教授

山东大学齐鲁医院

目前新诊断MM患者的治疗目标是追求深度缓解，长期生存。许多RCT研究证明MRD阴性（10-5~10-6）与更长的PFS和OS相关，尤其是≥12个月持续MRD阴性。因此，包括FDA在内，认可将MRD阴性作为新药临床研究的替代终点，IMWG也将MRD阴性作为MM治疗疗效的评估标准之一。然而，迄今为止，无论是药监部门还是权威指南，均未明确推荐将MRD阴性作为所有患者的治疗终点。尽管MRD指导下的治疗决策研究正在进行，但尚未形成具有明确循证医学支持的结论。

我不推荐为追求持续MRD阴性而不断更换治疗方案。主要理由包括①频繁更换治疗方案可能导致过度治疗，增加非预期的不良反应，进而损害器官功能并降低患者生活质量。②不断更换治疗方案不仅可能耗尽有效的治疗选择，还会在不同治疗的选择压力下增加克隆演变和耐药克隆产生的风险，降低后续治疗的可及性，增加治疗的难度和风险。③现有RCT研究尚无明确证据表明“换药追求MRD阴性能够显著延长OS”，且目前尚无“最优的更换方案”能够显著提高MRD阴性率。

在当前治疗模式下，提高新诊断MM患者的MRD阴性率的策略应聚焦于精准分层，包括评估患者是否适合移植、预后风险、衰弱状态、经济状况及社会支持等因素。在此基础上，整合现有治疗药物与技术手段，针对不同患者实施个体化精准治疗。同时，应积极开展针对未满足的临床需求（如高危及超高危、伴有髓外病变以及功能性高危患者）的临床试验，探索包括PIs、IMiDs、单克隆抗体、小分子靶向药物及现代免疫治疗手段（如CAR-T、双特异性抗体和ADC药物等）在内的新治疗策略，以进一步提高MRD阴性率，特别是持续MRD阴性。

综上所述，现有证据不支持通过盲目“不断更换”治疗方案来追求持续的MRD阴性。应在充分分层的基础上，结合动态监测与个体化精准治疗策略，优先设计临床试验探索MRD指导下的治疗优化，同时兼顾MRD阴性、长期生存及提高患者生活质量的平衡。

陈兵教授

南京大学医学院附属鼓楼医院

多项临床研究已证实，MRD阴性状态与MM患者更长的PFS相关。相关指南和专家共识也都提及目前骨髓瘤治疗的目标是追求MRD的持续阴性，尤其是针对高危骨髓瘤患者。本期讨论的话题是“多发性骨髓瘤的治疗是否应通过不断更换方案来追求持续MRD阴性”，我们将从多个方面分析“不断更换方案”的利弊。

首先，必须强调讨论的前提是对MM的一线治疗进行规范与分层管理。这包括采用三药或四药联合的诱导方案，适合移植的患者应接受自体造血干细胞移植，并进行后续的巩固维持治疗。没有此前提，不断调整治疗方案肯定是不可取的。其次，不断调整治疗方案可能带来诸多不利因素，包括毒性反应不能耐受、诱导耐药克隆的产生及经济压力的增加等。第三，对于高危或超高危年轻患者治疗过程中疗效改善有限，可以优先考虑积极调整治疗方案，但应在合理的临床研究框架内进行。第四，对于某些超高危患者，如同时存在17p缺失和高风险基因表达谱，现有治疗方案很难实现持续的MRD阴性，早期复发不可避免。在这种情况下，应积极探索在早线使用CAR-T或其他新药联合治疗，以克服当前治疗的局限性。

综上所述，追求MM的持续MRD阴性是合理的，但必须采取有策略、分层的方式进行，并在临床试验的推进下，综合考量个体化治疗方案。

钟玉萍教授

青岛市市立医院

MRD肯定可以转换成MM患者的OS的获益，尤其是持续12个月以上的MRD阴性。然而，为了获得MRD阴性而频繁更换治疗方案并非明智之举。部分标危患者甚至不能获得MRD阴性，但也可以长期生存。而对于高危MM患者，寻求或研发更高效的药物以延长持续MRD阴性的时间，显然比不断更换治疗方案更为重要。MM的管理是一个长期、持续的过程。因此，兼顾治疗的安全性与提高患者生活质量，亦应成为我们关注的重点方向之一。

廖爱军教授

中国医科大学附属盛京医院

在多发性骨髓瘤诱导治疗期间，我肯定不赞成为了追求MRD阴性而不断更换治疗方案，因为并不是每个患者都必须达到MRD阴性，对于高危患者肯定获得持续MRD阴性更获益。但近期，我们中心关注了多发性骨髓瘤维持治疗期间是否应通过不同机制药物交替治疗来达到持续MRD阴性的问题。当前国内的维持治疗主要还是依据风险分层选择来那度胺单药或以蛋白酶体抑制剂为基础的维持治疗，直到疾病进展。从骨髓瘤进展的机制来看，克隆演变是导致耐药和疾病复发的重要因素之一。药物选择性压力是克隆演变的主要原因之一，某种药物治疗后可能清除敏感克隆，但是残留的耐药亚克隆获得生长优势，逐渐成为主导，导致疾病复发。因此，理论上采用不同机制的药物进行交替维持治疗，可能有助于维持MRD阴性。然而，这一假设需要通过临床试验来验证其实际获益，并以数据为依据。同时，合适的交替治疗间隔亦需进一步探索。我们计划开展相关研究，以深入探究这一问题。