摘要：早在1835年，法国科学家克里斯托夫·彼得森首次从苹果树的根皮中分离出一种黄酮类化合物，命名为根皮苷（phlorizin），这是已知的第一个具有SGLT抑制活性的天然产物
回望过去，细数SGLT2抑制剂跨越百年的成长历史
1835年
早在1835年，法国科学家克里斯托夫·彼得森首次从苹果树的根皮中分离出一种黄酮类化合物，命名为根皮苷（phlorizin），这是已知的第一个具有SGLT抑制活性的天然产物1886年
经过50年的发展，1886年，德国医学专家约瑟夫·冯梅林通过给实验犬注射根皮苷，观察到动物出现多尿、排出尿糖和体重减轻的症状，首次揭示根皮苷与血糖调节之间的关系，为后续研究奠定了基础19世纪末-20世纪，更多研究发现，根皮苷可作用于肾小球的SGLT，发挥降糖作用，但根皮苷在临床应用中存在局限性[1-3]21世纪
[1,2]2015年成为SGLT2抑制剂发展的转折点。一项心血管结局研究（CVOT）意外发现SGLT2抑制剂的显著心血管获益[4]。随后，SGLT2抑制剂的疗效被进一步发掘，具有显著的肾脏保护作用[5-8]。由此，SGLT2抑制剂在慢性肾脏病（CKD）领域的治疗新篇章开始续写……依托坚实循证依据，SGLT2抑制剂获CKD指南/共识一线推荐
多项RCT研究均证实SGLT2i在CKD患者中的肾脏获益。DAPA-CKD研究纳入4304例伴或不伴2型糖尿病（T2DM）的CKD患者（估算肾小球滤过滤[eGFR]≥25且≤75mL/min/1.73m2，尿白蛋白/肌酐比值[UACR]≥200且≤5000mg/g），随机接受达格列净10mg qd或安慰剂，中位随访时间2.4年, 旨在评估在标准治疗基础上加用达格列净的疗效及安全性。结果显示，相比于安慰剂，达格列净可显著降低CKD患者主要复合终点风险39%（HR 0.61，95%CI 0.51-0.72，P＜0.001)，显著降低肾脏特异性事件风险44%（HR 0.56，95%CI 0.45-0.68，P＜0.001)，显著降低心血管死亡或心衰住院风险29%（HR 0.71，95%CI 0.55-0.92，P=0.009)，显著降低全因死亡风险31%（HR 0.69，95%CI 0.53-0.88，P=0.004)[6]。使用闭合队列的分区生存模型（PSM）预测接受达格列净或安慰剂治疗的患者出现终末期肾病（ESRD）的时间，结果发现，与安慰剂相比，达格列净可延缓患者进入ESRD时间6.6年[7]。此外，EMPA-KIDNEY研究也显示，相比于安慰剂，恩格列净降低CKD患者主要复合终点风险28%（HR 0.72，95%CI 0.64-0.82，P＜0.001)，降低肾脏疾病进展风险29%（HR 0.71，95%CI 0.62-0.81)[8]。
在2024年美国肾脏病学会（ASN）年会上，多项SGLT2抑制剂相关研究成果得以发表，进一步丰富了SGLT2抑制剂的肾脏获益证据链。一项与eGFR斜率相关的研究共评估了870例DAPA-CKD试验中的患者，使用双斜率线性混合效应评估入组前eGFR斜率与总体eGFR斜率（随机化到治疗结束）和慢性eGFR斜率（第2周到治疗结束）之间的关联。结果显示，在入组前eGFR斜率较大（快速进展）的患者中，达格列净降低总体eGFR斜率和慢性eGFR斜率的效果更为显著（P-交互值分别为0.018和0.022）。与安慰剂相比，达格列净降低CKD快速进展患者肾脏复合终点风险的疗效也更为显著（P-交互值为0.023）[9]。另有研究显示，恩格列净联合醛固酮合成酶抑制剂（ASi）可降低UACR[10]。真实世界研究证实，SGLT2抑制剂联合新型非甾体盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）治疗CKD与UACR显著降低相关[11]。还有研究表明，SGLT2抑制剂治疗的患者eGFR降幅、全因住院率均低于非SGLT2抑制剂治疗的患者[12,13]。
基于众多优秀的循证医学证据，国内外指南均一致认可SGLT2抑制剂在CKD治疗中的一线地位。2024年，改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）发布的《CKD临床实践指南》强调了SGLT2抑制剂是CKD患者的一线治疗用药之一（图1）[14]。同年，我国发布的《慢性肾脏病多学科临床管理路径专家共识》以及2023年发布的《中国慢性肾脏病早期评价与管理指南》、《SGLT2抑制剂在慢性肾脏病患者临床应用的中国专家共识》等均推荐SGLT2抑制剂用于CKD的治疗。图1 2024KDIGO指南推荐的CKD治疗与风险调整总体方法
RASi：肾素-血管紧张素系统抑制剂；GLP-1RA：胰高糖素样肽1受体激动剂；MRA：盐皮质激素受体拮抗剂；ASCVD：动脉粥样硬化性心血管疾病；CKD-MBD：慢性肾脏病-矿物质和骨异常
总结
回望过去，SGLT2抑制剂的崛起如同一场跨越世纪的化学诗篇，从尿液中葡萄糖重吸收机制的意外发现，到糖尿病治疗的应用；从单一降糖到肾心保护的多重获益，每一步都映照着研究人员与疾病博弈的智慧光芒。放眼当下，从历史的艰难挑战到现在的广阔前景，SGLT2抑制剂在肾脏病领域展示出显著的临床获益，已成为CKD治疗的一个新选择。
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参考文献
1. Braunwald E. SGLT2 inhibitors: the statins of the 21st century[J]. Eur Heart J.2022 Mar 14;43(11):1029-1030.
2. Choi Cl. Sodium-Glucose Cotransporter 2 (SGLT2) Inhibitors from Natural Products: Discovery of Next-Generation Antihyperglycemic Agents[J]. Molecules. 2016 Aug 27;21(9):1136.
3. Vick H,et al. Reevaluation of renal tubular glucose transport inhibition by phlorizin analogs[J]. Am J Physiol. 1973 Mar;224(3):552-7.
4. Zinman B, et al. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes[J]. N Engl J Med. 2015 Nov 26;373(22):2117-28.
5. Perkovic V, et al. Canagliflozin and Renal Outcomes in Type 2 Diabetes and Nephropathy[J]. N Engl J Med. 2019 Jun 13;380(24):2295-2306.
6. Heerspink HJL, et al. Dapagliflozin in Patients with Chronic Kidney Disease[J]. N Engl J Med. 2020 Oct 8;383(15):1436-1446.
7. McEwan P, et al. The long-term effects of dapagliflozin in chronic kidney disease: a time-to-event analysis[J]. Nephrol Dial Transplant. 2024 Nov 27;39(12):2040-2047.
8. The EMPA-KIDNEY Collaborative Group. Empagliflozin in Patients with Chronic Kidney Disease[J]. N Engl J Med. 2023 Jan 12;388(2):117-127.
9. Niels Jongs, et al. Benefits of Dapagliflozin in Slowing eGFR Decline in Patients withDifferent Rates of eGFR Loss. ASN 2024, TH-PO1049.
10. Peter Rossing, et al. Cumulative Effects of Aldosterone Synthase and SGLT2 Inhibition on Albuminuria in People with CKD. ASN 2024, TH-PO1053.
11. Mohamad A. Hanouneh, et al. Real-Life Experience on the Effect of SGLT2 Inhibitors vs. Finerenone vs. Combination on Albuminuria in CKD. ASN 2024, TH-PO1051.
12. Luis Toro, et al. Real-World Analysis of SGLT2 Inhibitors to Prevent Cardiovascular and Kidney Outcomes in Patients with CKD: A Population-Based Cohort Study. ASN 2024, FR-PO384.
13. KatherineW. Kwon, et al. Increasing Use of SGLT2 Inhibitors in Patients with CKD and Heart Failure through Physician Education and Outreach Reduces Inpatient Admissions in a Value-Based Care Model. ASN 2024, TH-PO1045.
14. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD Work Group. KDIGO 2024 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease[J]. Kidney Int. 2024;105(4S):S117-S314.
15. 中国医药教育协会临床肾脏病专委会,慢性肾脏病多学科临床管理路径专家共识委员会. 慢性肾脏病多学科临床管理路径专家共识[J]. 中华内科杂志,2024,63(12):1216-1227.
16. 中华预防医学会肾脏病预防与控制专业委员会. 中国慢性肾脏病早期评价与管理指南[J]. 中华内科杂志,2023,62(8):902-930.
17. 《钠-葡萄糖转运体2抑制剂在慢性肾脏病患者临床应用的中国专家共识（2023年版）》专家组. 钠-葡萄糖转运体2抑制剂在慢性肾脏病患者临床应用的中国专家共识（2023年版）[J]. 中华糖尿病杂志,2023,15(12):1213-1224.
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审批编码：CN-155373
过期日期：2025/6/7
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来源：医脉通肾内频道
