摘要：一位56岁的女性患者因反复发热超过2个月，伴有咳嗽，无明显咳痰，发热时间主要集中在下午以及晚上，无胸闷、喘息、呼吸困难或咯血等症状。当地医院胸部CT示纵隔及双侧锁骨上区域多发淋巴结肿大。患者无吸烟饮酒史，无肿瘤家族史，既往无高血压、糖尿病、冠心病、感染性疾病或
一位56岁的女性患者因反复发热超过2个月，伴有咳嗽，无明显咳痰，发热时间主要集中在下午以及晚上，无胸闷、喘息、呼吸困难或咯血等症状。当地医院胸部CT示纵隔及双侧锁骨上区域多发淋巴结肿大。患者无吸烟饮酒史，无肿瘤家族史，既往无高血压、糖尿病、冠心病、感染性疾病或免疫系统疾病史。
体格检查
患者神清定向，体温正常，心率88次/分，血压120/90 mmHg，呼吸频率18次/分，吸空气时血氧饱和度为95%。无周围水肿或杵状指。触诊发现双侧锁骨上区域多个增大淋巴结，无压痛，活动，质地较硬，边界清晰。肺部听诊双侧呼吸音清，无明显干、湿啰音。
辅助检查
实验室检查示C反应蛋白升高至52.7 mg/L（参考值0-5 mg/L），白细胞计数7.21×10⁹/L，中性粒细胞绝对值4.37×10⁹/L，淋巴细胞绝对值1.03×10⁹/L，嗜酸性粒细胞1.38×10⁹/L，血红蛋白110 g/L，血小板计数310×10⁹/L。肝肾功能及女性肿瘤标志物正常。结核相关检查（T细胞斑点试验、纯蛋白衍化物）阴性。胸部增强CT及PET-CT显示纵隔及双侧锁骨上区域多发淋巴结肿大，异质性摄取氟脱氧葡萄糖，最大标准化摄取值8.6（图1 A-C）
图1. 抗真菌治疗前后CT检查（A、B）治疗前，患者锁骨上及纵隔区域出现多个增大淋巴结。（C）先前存在少量肺部钙化灶。（D、E）抗真菌治疗后，与治疗前相比，锁骨上及纵隔区域淋巴结体积明显减小。（F）少量旧肺部钙化灶依然存在。红色箭头指向锁骨上淋巴结；蓝色箭头指向纵隔淋巴结；黄色箭头指向肺部钙化灶。
右侧锁骨上淋巴结切除活检术中见一个包膜完整的增大淋巴结，病理检查示灰白色结节状肿物，大小3.0×2.5×2.0 cm，切面质实，灰至褐色。显微镜下见肉芽肿性炎症伴广泛坏死，周围残留淋巴组织反应性增生，淋巴窦内有大量浆细胞浸润，PAS染色（+），可疑少量菌丝（图2 A）。免疫组化结果显示：CD30（-）、CD3（+）、CD20（+）、CD21（滤泡树突细胞+）、CD38（浆细胞+）、CD138（浆细胞+）、泛细胞角蛋白（-）、CD68（组织细胞+）、CD163（组织细胞+）、S-100（-）、人黑色素瘤黑（-）、Kappa（+）、Langerin（-）、Lambda（+）、Ki-67（生发中心+），EB病毒编码小RNA（-），抗酸杆菌特殊染色（-）。免疫组化定量IgG4/IgG比值约70%（图2 B）。进一步检查血清IgG4、免疫球蛋白及轻链，示IgG4升高至20 g/L（参考值0.03-2.01），IgG升高至24.9 g/L（参考值7-16.6 g/L）。
图2. 淋巴结活检的病理分析及穿刺液培养证实了淋巴结存在真菌感染。（A）淋巴结活检的苏木精-伊红染色显示伴有多个坏死灶的肉芽肿形成，其中可见稀疏的呈 “L” 字形可疑真菌菌丝；伴随局部的反应性增生以及浆细胞浸润。（B）淋巴结内的免疫组化染色显示IgG4广泛阳性。（C）经乳酸苯酚棉蓝染色（400x）可见真菌的孢子囊及假菌丝。（D）真菌荧光染色显示宽大、无隔菌丝，呈带状外观（400x）。
为明确IgG4升高是由于IgG4相关淋巴结病引起的原发性升高还是由真菌感染引起的继发性升高，对左侧锁骨上区域淋巴结进行超声引导下细针穿刺抽吸，穿刺标本进行高通量测序以识别微生物病原体及标准培养。测序分析发现42条属于根霉属序列，其中41条对应根霉菌。培养结果一致，也鉴定出根霉菌。乳酸苯酚棉蓝染色可见真菌孢子囊及假菌丝（图2 C），荧光染色显示宽大、无隔菌丝，呈带状外观（图2 D）。
最终诊断
由根霉菌引起的多发淋巴结黏菌病
讨论
多发性淋巴结病的常见原因包括感染性疾病和恶性肿瘤（包括淋巴瘤和转移瘤）以及自身免疫性疾病。尽管真菌感染较为少见，但如毛霉菌病这类感染可能较为严重。
毛霉菌病作为一种历史悠久的感染性疾病，既往学界认为其极为罕见且致命。既往多项研究显示，其主要见于免疫功能低下或患有基础疾病的个体，如血液系统恶性肿瘤患者、持续中性粒细胞减少患者、未控制的糖尿病患者、铁过载患者、创伤患者、实体器官或造血干细胞移植受者，以及感染COVID-19并接受皮质类固醇治疗的患者。随着近期诊断精度的提升和临床报告频率的增加，研究发现毛霉菌病感染的发病率呈现显著增长趋势。而且这种上升趋势不仅限于传统定义的高危人群，越来越多的证据表明，在无基础疾病的个体中，该病的发生率也在上升。毛霉菌病是由属于毛霉菌目（Mucorales）的条件致病性真菌引起的。
根霉菌是导致毛霉菌病最常见的病原体，它可以累及多个解剖部位，临床表现主要为肺型、鼻眶脑型和皮肤型毛霉菌病。但R microsporus引起的多发淋巴结毛霉菌病是一种极其罕见的临床表现，在关于免疫功能正常个体的医学文献中尚未有记载。
毛霉菌病的总死亡率为40%至80%，具体取决于患者的基础健康状况和感染的解剖部位。免疫功能较强且无合并症的患者预后相对较好。相反，患有血液恶性肿瘤、接受造血干细胞移植或大面积烧伤的患者预后较差。播散性毛霉菌病，尤其是中枢神经系统受累时，其死亡率甚至可超过80%。
毛霉菌病的主要治疗方法包括抗真菌治疗、手术切除以及潜在疾病的治疗。但对于本病例，无法进行手术治疗。目前尽管医学界对毛霉菌病的认识有了长足的进步，且已经有了多种治疗方法可供选择，但毛霉菌病的致死率仍然很高。目前尚缺乏一个标准化的框架来评估抗真菌治疗的有效性和最佳疗程。既往一项纳入79项研究、涉及1544名患者的系统回顾和荟萃分析显示，肺毛霉菌病的总死亡率仍高达57.1%。Chamilos等人研究发现，对于血液恶性肿瘤患者，如果在5天后才开始有效的两性霉素B治疗，12周死亡率会增加近两倍（82.9% vs 48.6%）。另一项针对106例血液恶性肿瘤患者和造血细胞移植受者的毛霉菌病的回顾性研究中，两组之间的死亡率没有显著差异（43% vs 41%）。
本个由R microsporus引起的多发淋巴结毛霉菌病的病例中，联合抗真菌治疗带来了显著获益。但如要证明联合抗真菌治疗在这些患者中的疗效，还需要更多的病例研究和进一步的证据支持。
临床病程及结局
给予两性霉素B胆固醇硫酸复合物（3.37 mg/kg/天，150 mg/天静脉输注）联合口服艾沙康唑胶囊，经过12周联合抗真菌治疗，患者累计接受8.35 g两性霉素B胆固醇硫酸复合物及12.8 g艾沙康唑，症状消失，CT影像学检查显示病变明显改善，最终患者康复出院，治疗期间未出现肝肾功能损害。
key message：
➤对于多发淋巴结肿大的患者，即使免疫功能正常，也要考虑黏菌病的可能。
➤对于IgG4升高的患者，需准确区分由IgG4相关淋巴结病引起的原发性升高和由感染等因素引起的继发性升高
➤淋巴结细针穿刺抽吸活检结合高通量测序及真菌培养对黏菌病的诊断具有重要意义
➤两性霉素B联合艾沙康唑的治疗方案对根霉菌引起的多发淋巴结黏菌病具有良好的治疗效果
参考文献：
1.Shi X, Ma C, Fei J, Chen H, Liu Z, Ye N, Ma L, Zhao H, Zhao D. An Immunocompetent 56-Year-Old Woman With Multiple Enlarged Lymph Nodes and Recurrent Fevers. Chest. 2025 Feb;167(2):e41-e45.
来源：医脉通抗感染
