摘要：在美国，有超过10万人正在等待新的心脏、肾脏或其他器官*。许多人在等待过程中不幸去世。一些科学家认为，经过基因工程改造的猪器官若可在人体内正常运作，有望成为这些患者的新希望。
图源: JOEY GUIDONE/Knowable Magazine
导读：
经基因编辑的动物能否缓解人体器官短缺问题？经过多年的异种器官移植研究后，该领域正处于关键的转折点，但风险和伦理问题仍存。
Amber Dance | 撰文
皮皮鱼 | 翻译
在美国，有超过10万人正在等待新的心脏、肾脏或其他器官*。许多人在等待过程中不幸去世。一些科学家认为，经过基因工程改造的猪器官若可在人体内正常运作，有望成为这些患者的新希望。
*虽然原文没有时间限定，但据HRSA截至今年3月的统计，美国现有103,223人在等待器官移植。数据来源：https://www.organdonor.gov/learn/organ-donation-statistics
这种跨物种的器官移植被称为异种移植（xenotransplantation）。人体器官移植正面临着供不应求的问题，无论这些器官是来自活体捐献者还是脑死亡捐献者，而异种移植为这一基本问题给出了技术解决方案。
“遗憾的是，就在我们交谈的这一刻，仍有人在器官移植的等待中去世。”马里兰大学巴尔的摩分校心脏异种移植项目负责人、外科医生Muhammad Mansoor Mohiuddin说道。
近年来，美国和中国都有少数患者接受了经过特殊改造的猪肾、猪心和猪肝的移植。然而，正如2024年Annual Review of Animal Biosciences文章所述，让这些器官在人体内“安然无虞”仍然是一项巨大的挑战。
如今，得益于技术和医学的进步，位于马里兰州银泉市（Silver Spring）的医疗公司United Therapeutics已启动了首个正式的异种器官移植临床试验。许多研究人员相信，这项技术最终会成为常规的医疗手段。
不过，这一领域仍存在许多悬而未决的问题，包括猪器官可能将病毒传播给人类的风险，以及一系列伦理争议。本文对该领域的最新进展以及未来可能的发展方向进行了讨论。
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对抗器官排异反应
经过漫长的动物移植研究历程，科学家最终将目光锁定在猪或小型猪（minipigs），作为潜在的器官供体。它们繁殖和生长速度快，器官大小适中，而且能在人猪之间传播的病原体相对较少。
“我认为猪几乎是人类器官移植的理想供体。”美国猪器官异种移植开发公司eGenesis创新部门高级副总裁覃文宁（Wenning Qin）说道。eGenesis位于马萨诸塞州剑桥市，致力于通过基因编辑技术改造小型猪，以提供可移植的器官。
然而，如果这些器官未经特殊改造，人类免疫系统会立即对其发起攻击。这种现象被称为超急性排斥反应（hyperacute rejection），源于人类抗体会识别猪器官血管表面的三种特定糖分子，将其视为外来物质迅速作出反应。抗体会附着在细胞上，引发一系列连锁反应，血液凝固，流动受阻。“在10分钟内，器官的颜色会从粉色变为黑色，”覃文宁说道，“器官就此死亡。”
在超急性排斥反应过程中，受体的抗体会将移植的器官识别为外来物并立即发起攻击，导致血流受阻，器官迅速坏死。如图所示，器官的颜色很快从粉色（上）变为黑色。而用于移植的猪器官经过基因改造，可以避免这种排斥反应。
图源：D.K.C. COOPER ET AL / XENOTRANSPLANTATION 2016
为了克服超急性排斥反应的问题，包括上述两家公司在内的一些企业利用基于CRISPR/Cas的基因编辑系统来修改猪的DNA。例如，eGenesis破坏了负责生成这些“问题糖分子”的三种基因。但即便如此，人类免疫系统仍然有办法识别并排斥外来器官（只是时间早晚问题）。而且，据Mohiuddin说，现有的标准免疫抑制药物最初是为人体器官移植设计的，无法完全避免人体对异种移植（猪）的排异反应。
为了应对后期排斥反应，上述两家公司还在猪的细胞中添加了一些人类基因。这些基因会生成蛋白质并附着在细胞表面，使猪细胞伪装成人类细胞。2023年，eGenesis的报告称，他们将该公司基因编辑猪的肾脏移植到15只食蟹猴体内，其中有5只存活了一年多。
为了进一步抑制这种后期免疫反应，Mohiuddin和其他研究人员开发了可以进一步抑制免疫细胞反应的药物。在将猪心移植到五只狒狒腹部的实验中，这种治疗方法让移植的心脏存活了两年半之久。
其他研究人员希望通过训练器官受体的免疫系统，使其“忽略”移植的组织（无论是人体还是其他物种的组织），从而避免长期使用免疫抑制药物。
纽约市哥伦比亚大学转化免疫学中心主任Megan Sykes正在尝试一种策略，将供体免疫系统的额外组织——如骨髓细胞或胸腺——一同移植至受体体内。希望这种方法可以使受体的免疫系统对供体组织更加耐受。
目前，她正在测试接受了猪器官和胸腺移植的狒狒，能否安全地撤除免疫抑制药物。（她的研究曾获得United Therapeutics的研究资助。）
Sykes表示，“对于异种移植领域来说，这是一个激动人心的时刻。我认为在不久的将来，我们就会在患者身上看到一些重要的进展。”
异种器官移植历史上的关键时刻
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伦理问题
截至目前，已有十几例猪器官移植应用于人类。最初的移植实验是在脑死亡患者身上进行的，因此不会对人类健康构成额外风险。在其中的几个案例中，研究人员报告称，经过基因编辑的猪心脏能够跳动，猪肝能够分泌胆汁，猪肾能够生成尿液并正常运作，而不会立即出现排斥反应。
随后，外科医生开始将猪器官移植到活体患者身上。这些志愿者通常病情严重，或者因某些原因不符合人类器官移植的条件。
一些伦理学家对如何选择这些人类患者表示担忧。在这些早期移植案例中，医生通常会主动联系符合条件的患者，并通过美国FDA申请“同情使用”（compassionate use）许可，该通道允许病危患者接受尚未获批或未经充分测试的治疗。
“这些患者面临的是一个无法拒绝的选择。”纽约州立大学上州医科大学的生物伦理学家L. Syd Johnson表示。在她看来，这些患者的期望可能远超他们实际能得到的结果：“我不认为有人接受重大手术和免疫抑制以及所有这些事情带来的种种风险，只为了存活三天、三周或六周。”
Mohiuddin表示，研究界对这些患者“深怀感激”，并补充说，这些接受实验性治疗的患者都清楚其中的风险。他表示，尽管首批接受猪肾或猪心的四个人确实在数周或数月内死亡，但医生和科学家们从中吸取了宝贵的经验教训。例如，在移植手术前就启动免疫抑制治疗至关重要。
这些研究成果帮助后续移植案例取得了更好的结果。2024年11月，阿拉巴马州的一名女性在纽约大学朗格尼移植研究所接受了猪肾移植手术，并于2025年2月下旬获准出院返家。
为了制造出不会被人体排斥的器官，科学家编辑猪的DNA，将其转移到卵细胞中并培育出经基因编辑的猪仔。这些器官在实验性移植到猴子体内时存活了数周到数年，而在人体内，目前最长已维持数月。
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病毒跨物种传播的担忧
科学家们还担心猪体内携带的病毒可能会感染人类移植受体，甚至是与这些病人有接触的其他人。尤其令人担忧的是一种被称为猪内源性逆转录病毒（porcine endogenous retroviruses，PERVs）的病毒，它们潜伏在猪的基因组中。CRISPR/Cas基因编辑技术提供了一种解决方案：eGenesis对其实验猪进行了额外的基因编辑；在69处基因修改中，有59处是为了消灭这些逆转录病毒。
然而，在2022年接受了United Therapeutics提供的基因改造猪心脏的患者David Bennett身上，另一种猪病毒出现了。Bennett接受的是带有10处基因改造的猪心脏移植。移植后的检测发现，他的血液中含有猪巨细胞病毒（porcine cytomegalovirus）的部分DNA。
作为该移植团队的联合负责人，Mohiuddin表示，这种病毒可能处于休眠状态，并未感染Bennett自身的细胞。Bennett在移植手术约两个月后因心力衰竭去世，Mohiuddin认为这很可能是排斥反应导致的。他补充说，如今已有更敏感的病毒检测方法，能够更早发现潜在的病毒感染。
即使病毒传播的风险很小，也可能对人类产生深远影响，因为当来自其他动物的病毒进入人类体内时，可能会导致严重甚至大流行的病毒（如HIV，可能还有COVID-19）。当病毒跨越物种屏障时，它们可能进化得更加可怕，尤其是在免疫系统较弱的人群中，比如那些服用免疫抑制剂的患者。
因此，美国公共卫生服务部和国际异种移植协会建议对异种移植接受者进行终身感染监测。但Johnson指出，但这意味着患者无法像通常的试验参与者那样可以随时退出研究。此外，监测范围可能会扩展到与患者接触的人员，而这些人甚至从未同意参与相关研究。
另一种防范病毒传播的方法是将供体猪饲养在无菌环境中，但它们可能并不喜欢这种生活方式。Johnson表示，猪是一种聪明的社会性动物，它们天生喜欢在泥中打滚，而无菌实验室环境可能会对它们造成“心理和社交上的伤害”。虽然全世界每年要宰杀近15亿头猪作为食物，但她认为，这并不一定意味着将更多的动物用于医疗用途就是合乎伦理的。
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谁受益，谁买单？
如果异种器官移植成为标准医疗手段，它将引发另一个伦理困境：这些器官将如何分配，谁来支付费用？
Mohiuddin表示，马里兰大学进行的前两例移植手术每例花费约150万美元；其中一例由大学承担费用，另一例则由作为研究资助方的商业公司资助。
“我更愿意看到我们将时间和资源投入到其他领域，投入到预防器官衰竭、治疗器官衰竭、以及器官再生的研究中，”Johnson 说道。
然而，异种移植的支持者们急切地希望开始临床试验。美国FDA已授权eGenesis及其合作者进行另外三例“同情使用”肾移植手术。第一例手术于今年1月25日在新罕布什尔州的一名男性身上进行，该患者已经出院。
与此同时，United Therapeutics也获得了FDA的批准，将于2025年年中启动针对肾病患者的临床试验，初期招募6名患者，未来可能扩展至50名。
“我们还没有找到完美的解决方案，”Mohiuddin表示。但他希望，异种移植最终能够成为人类器官供应的有效补充。随着猪器官基因编辑的进一步优化以及耐受性医学的进步，未来人类可能不再需要长期服用免疫抑制药物。
“如果我们能抵达那一步，器官短缺将不再是问题。”Mohiuddin说道。
作者简介：
Amber Dance是自由撰稿科学记者，也是Knowable Magazine的特约撰稿人，现居洛杉矶。
原文标题Pig organs in people: The future of cross-species transplants，2025年2月26日发表于Knowable Magazine，《赛先生》获授权翻译并发布。
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来源：赛先生